Everolimus y letrozol o terapia hormonal para tratar el cáncer de endometrio

Criterios de inclusión:

• Las pacientes deben tener carcinoma endometrial avanzado confirmado histológicamente (FIGO Etapa III o IV), persistente o recurrente, que probablemente no sea curable con cirugía o radioterapia. No se requiere documentación histológica de la recurrencia.
• Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible. La enfermedad medible se define en RECIST versión 1.1). La enfermedad medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar). Cada lesión debe ser mayor o igual a 10 mm cuando se mida por CT, MRI o medición de calibre por examen clínico; o mayor o igual a 20 mm medido por radiografía de tórax. Los ganglios linfáticos deben ser mayores o iguales a 15 mm en el eje corto cuando se miden por TC o RM (consulte la sección 8).
• Los pacientes deben tener al menos una "lesión diana" que se utilizará para evaluar la respuesta en este protocolo según lo definido por RECIST 1.1 (Sección 8.1). Los tumores dentro de un campo previamente irradiado se designarán como lesiones "no objetivo" a menos que se documente la progresión o se obtenga una biopsia para confirmar la persistencia al menos 90 días después de completar la radioterapia.
• Se permite la quimiorradioterapia previa para una recurrencia pélvica. Se permite la quimioterapia previa en el entorno adyuvante para la enfermedad en estadio I, II o III.

Nota: No se permite quimioterapia previa en el contexto de la enfermedad en estadio IV a menos que el paciente no tuviera evidencia de enfermedad al finalizar la quimioterapia y tuviera al menos seis meses de supervivencia libre de progresión desde la finalización de la quimioterapia.

Independientemente de las circunstancias, no se permite más de un régimen de quimioterapia previo (incluida la quimiorradioterapia).

• El paciente debe poder tomar p.o. medicamentos
• El estado de rendimiento debe ser 0-1.
• Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

NOTA: Límite superior de normalidad institucional/laboratorio = LSN Límite inferior de normalidad institucional/laboratorio = LLN

• Función de la médula ósea:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual a 1500/mcl
  • Plaquetas mayores o iguales a 100.000 células/mcl
  • Hemoglobina mayor o igual a 9 g/dL

• Coagulación

  • INR inferior o igual a 1,5 x ULN (o en el rango de INR, generalmente entre 2 y 3, si un paciente está en una dosis estable de warfarina terapéutica).

• Función renal:

  • Creatinina menor o igual a 1,5 x LSN

• Función hepática:

  • Bilirrubina menor o igual a 1,5 x LSN
  • ALT y AST menor o igual a 3 x ULN
  • Fosfatasa alcalina menor o igual a 2,5 x LSN
  • Albúmina mayor o igual a 2,8 g/dL

• Panel de lípidos:

  • Colesterol sérico en ayunas menor o igual a 300 mg/dL
  • Triglicéridos en ayunas menores o iguales a 300 mg/
• Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde que la paciente se sometió a alguna cirugía mayor (por ejemplo, mayor: histerectomía, resección de un nódulo pulmonar; menor: colocación de catéter de acceso venoso central).
• Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde que el paciente recibió cualquier radioterapia.
• Pacientes que hayan cumplido con los requisitos previos al ingreso especificados en la Sección 7.0
• Los pacientes deben haber firmado un consentimiento informado aprobado y una autorización que permita la divulgación de información de salud personal.
• Todos los pacientes deben tener al menos 18 años de edad.
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de ingresar al estudio y estar practicando una forma anticonceptiva altamente efectiva.

Durante el tratamiento del estudio y durante 8 semanas después de suspender el tratamiento. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen la combinación de cualquiera de los dos siguientes:

• Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o;
• Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS);
• Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida;
• Abstinencia total o;
• Esterilización masculina/femenina. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de la aleatorización. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido previamente everolimus, cualquier otro inhibidor de mTOR o cualquier agente dirigido a la vía PI3K/AKT/mTOR.
• Intolerancia conocida o hipersensibilidad a everolimus u otros análogos de rapamicina (p. sirolimus, temsirolimus)
• Pacientes que hayan recibido previamente terapia hormonal por cáncer de endometrio.
• Los pacientes con neoplasias malignas invasivas concomitantes o antecedentes de otras neoplasias malignas invasivas, con la excepción de cáncer de piel no melanoma, se excluyen si existe alguna evidencia de la presencia de otras neoplasias malignas en los últimos cinco años. Los pacientes también están excluidos si su tratamiento anterior contra el cáncer contraindica este protocolo.
• Pacientes que reciben tratamiento crónico con esteroides sistémicos u otro agente inmunosupresor.
• Pacientes con infección sistémica activa o no controlada.
• Diabetes mellitus no controlada definida por HbA1c >8% a pesar de una terapia adecuada. Se pueden incluir pacientes con antecedentes conocidos de alteración de la glucosa en ayunas o diabetes mellitus (DM); sin embargo, se debe controlar de cerca la glucosa en sangre y el tratamiento antidiabético durante todo el ensayo y ajustarlo según sea necesario.

• Función pulmonar severamente deteriorada conocida, que incluye:

  • Hipoxia de grado 2 (o mayor) de CTCAE (disminución de la saturación de oxígeno con el ejercicio [p. ej., oxímetro de pulso <88 %]; oxígeno suplementario intermitente)

• Pacientes con antecedentes conocidos de enfermedad cardiaca. Esto incluye:
• Hipertensión no controlada, definida como sistólica superior a 150 mm Hg o diastólica superior a 90 mm Hg a pesar de los medicamentos antihipertensivos.
• Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al registro.
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA).
• Antecedentes de arritmia ventricular grave (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular) o arritmia cardíaca grave que requiera medicación. Esto no incluye la fibrilación auricular asintomática con frecuencia ventricular controlada.
• Accidente cerebrovascular (CVA, accidente cerebrovascular), ataque isquémico transitorio (AIT) dentro de los 6 meses anteriores a la primera fecha de la terapia del estudio.
• Pacientes embarazadas o en período de lactancia.
• Pacientes con metástasis conocidas del sistema nervioso central.
• Pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Pacientes con deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de everolimus (p. ej., enfermedad ulcerosa; náuseas, vómitos y/o diarrea no controlados; síndrome de malabsorción; signos y síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal; y/o pacientes que requieren hidratación y/o nutrición parenteral).
• Pacientes que planean recibir vacunas vivas atenuadas dentro de 1 semana del inicio de everolimus y durante el estudio. El paciente también debe evitar el contacto cercano con otras personas que hayan recibido vacunas vivas atenuadas. Los ejemplos de vacunas vivas atenuadas incluyen la influenza intranasal, el sarampión, las paperas, la rubéola, la poliomielitis oral, BCG, la fiebre amarilla, la varicela y las vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a.
• Pacientes con sangrado activo o condiciones patológicas que conllevan un alto riesgo de sangrado, como trastorno hemorrágico conocido o coagulopatía.
• Pacientes que actualmente forman parte o han participado en cualquier investigación clínica con un fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores a la dosificación.

• Los pacientes deben poder seguir las restricciones de medicación concomitante:

  • Evite el uso de inhibidores potentes de CYP3A/PgP (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazol).
  • Tenga cuidado cuando se coadministre con inhibidores moderados de CYP3A4/PgP (p. ej., amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, eritromicina, fluconazol, verapamilo, diltiazem).
  • La toronja, el jugo de toronja y otros alimentos que se sabe que inhiben la actividad del citocromo P450 y PgP pueden aumentar la exposición a everolimus y deben evitarse durante el tratamiento.
  • Evite el uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4/PgP (p. ej., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina y fenobarbital).
  • La hierba de San Juan puede disminuir la exposición a everolimus de manera impredecible y debe evitarse.
• Pacientes con hepatitis B o C activa. Detección de hepatitis B

Antes de la aleatorización/inicio de everolimus, las siguientes tres categorías de pacientes deben someterse a pruebas de carga viral de hepatitis B y marcadores serológicos, es decir, HBsAg, HBcAb, HBsAb y PCR de ADN de hepatitis B cuantitativa (ADN-VHB):

• Todos los pacientes que actualmente viven (o han vivido) en Asia, África, América Central y del Sur, Europa del Este, España, Portugal y Grecia.

[http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2012/chapter-3-infectious-diseases-related-to-travel/hepatitis-b.htm]

• Pacientes con alguno de los siguientes factores de riesgo:
• infección pasada conocida o sospechosa de hepatitis B,
• transfusión(es) de sangre antes de 1990,
• usuarios actuales o anteriores de drogas intravenosas,
• diálisis actual o anterior,
• contacto doméstico con pacientes infectados con hepatitis B,
• actividad sexual actual o previa de alto riesgo,
• perforaciones en el cuerpo o tatuajes,
• madre que se sabe que tiene hepatitis B
• antecedentes sugestivos de infección por hepatitis B, por ejemplo, orina oscura, ictericia, dolor en el cuadrante superior derecho.
• Pacientes adicionales a discreción del investigador Las pautas de manejo, en la Sección 6, se proporcionan de acuerdo con los resultados de la evaluación inicial de la carga viral y los marcadores serológicos para la hepatitis B.

Detección de hepatitis C

Los pacientes con cualquiera de los siguientes factores de riesgo de hepatitis C deben someterse a pruebas mediante RNA-PCR cuantitativa:

• infección previa conocida o sospechosa de hepatitis C (incluidos pacientes con tratamiento 'curativo' previo con interferón),
• transfusiones de sangre antes de 1990,
• usuarios actuales o anteriores de drogas intravenosas,
• diálisis actual o anterior,
• contacto doméstico de paciente(s) infectado(s) con hepatitis C,
• actividad sexual actual o previa de alto riesgo,
• perforaciones corporales o tatuajes. A discreción del investigador, también se pueden realizar pruebas de detección de hepatitis C en pacientes adicionales.

Las pautas de manejo, en la Sección 6, se proporcionan de acuerdo con los resultados de la evaluación inicial de la carga viral de la hepatitis C.