Everolimus und Letrozol oder Hormontherapie zur Behandlung von Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes fortgeschrittenes (FIGO-Stadium III oder IV), persistierendes oder rezidivierendes Endometriumkarzinom haben, das wahrscheinlich nicht durch Operation oder Strahlentherapie heilbar ist. Eine histologische Dokumentation des Rezidivs ist nicht erforderlich.
• Alle Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben. Eine messbare Krankheit wird durch RECIST Version 1.1 definiert). Eine messbare Erkrankung ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann. Jede Läsion muss größer oder gleich 10 mm sein, gemessen durch CT, MRT oder Caliper-Messung durch klinische Untersuchung; oder größer als oder gleich 20 mm, gemessen durch Röntgenaufnahme des Brustkorbs. Lymphknoten müssen größer oder gleich 15 mm in der kurzen Achse sein, wenn sie mit CT oder MRT gemessen werden (siehe Abschnitt 8).
• Die Patienten müssen mindestens eine „Zielläsion“ haben, die zur Beurteilung des Ansprechens auf dieses Protokoll gemäß Definition in RECIST 1.1 (Abschnitt 8.1) verwendet werden kann. Tumore innerhalb eines zuvor bestrahlten Feldes werden als "Nicht-Ziel"-Läsionen bezeichnet, es sei denn, es wird eine Progression dokumentiert oder eine Biopsie durchgeführt, um die Persistenz mindestens 90 Tage nach Abschluss der Strahlentherapie zu bestätigen.
• Eine vorherige Radiochemotherapie bei einem Beckenrezidiv ist zulässig. Eine vorangegangene Chemotherapie im adjuvanten Setting der Erkrankung im Stadium I, II oder III ist zulässig.

Hinweis: Keine vorherige Chemotherapie im Stadium IV der Erkrankung ist zulässig, es sei denn, der Patient war zum Abschluss der Chemotherapie ohne Anzeichen einer Erkrankung und hatte seit Abschluss der Chemotherapie mindestens sechs Monate progressionsfreies Überleben.

Ungeachtet der Umstände ist nicht mehr als eine vorangegangene Chemotherapie (einschließlich Chemo-Radiotherapie) zulässig.

• Patient muss in der Lage sein, p.o. Medikamente.
• Der Leistungsstatus muss 0-1 sein.
• Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

HINWEIS: Institutionelle/Labor-Obergrenze des Normalwerts = ULN Institutions-/Labor-Untergrenze des Normalwerts = LLN

• Funktion des Knochenmarks:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1.500/mcl
  • Blutplättchen größer oder gleich 100.000 Zellen/mcl
  • Hämoglobin größer oder gleich 9 g/dL

• Gerinnung

  • INR kleiner oder gleich 1,5 x ULN (oder im INR-Bereich, normalerweise zwischen 2 und 3, wenn ein Patient eine stabile Dosis von therapeutischem Warfarin erhält).

• Nierenfunktion:

  • Kreatinin kleiner oder gleich 1,5 x ULN

• Leberfunktion:

  • Bilirubin kleiner oder gleich 1,5 x ULN
  • ALT und AST kleiner oder gleich 3 x ULN
  • Alkalische Phosphatase kleiner oder gleich 2,5 x ULN
  • Albumin größer oder gleich 2,8 g/dL

• Lipidpanel:

  • Nüchternes Serumcholesterin kleiner oder gleich 300 mg/dL
  • Nüchtern-Triglyceride kleiner oder gleich 300 mg/
• Mindestens 4 Wochen müssen vergangen sein, seit sich der Patient einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen hat (z. B. Major: Hysterektomie, Resektion eines Lungenknotens; Minor: Platzierung eines zentralvenösen Zugangskatheters).
• Es müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein, seit der Patient eine Strahlentherapie erhalten hat.
• Patienten, die die in Abschnitt 7.0 angegebenen Voraussetzungen für die Einreise erfüllt haben
• Die Patienten müssen eine genehmigte Einverständniserklärung und eine Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen unterschrieben haben.
• Alle Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen vor Eintritt in die Studie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung praktizieren.

Während der Studienbehandlung und für 8 Wochen nach Beendigung der Behandlung. Hochwirksame Verhütungsmethoden umfassen die Kombination von zwei der folgenden:

• Verwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder;
• Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS);
• Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen;
• Totale Abstinenz oder;
• Männliche/weibliche Sterilisation. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. Alter angemessen, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich mindestens sechs Wochen vor der Randomisierung einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor Everolimus, einen anderen mTOR-Inhibitor oder einen Wirkstoff erhalten haben, der auf den PI3K/AKT/mTOR-Signalweg abzielt.
• Bekannte Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber Everolimus oder anderen Rapamycin-Analoga (z. Sirolimus, Temsirolimus)
• Patientinnen, die zuvor eine Hormontherapie gegen Endometriumkarzinom erhalten haben.
• Patienten mit gleichzeitiger invasiver bösartiger Erkrankung oder einer Vorgeschichte anderer invasiver bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, werden ausgeschlossen, wenn es Hinweise auf eine andere bösartige Erkrankung innerhalb der letzten fünf Jahre gibt. Patienten werden auch ausgeschlossen, wenn ihre vorherige Krebsbehandlung dieses Protokoll kontraindiziert.
• Patienten, die eine chronische Behandlung mit systemischen Steroiden oder einem anderen Immunsuppressivum erhalten.
• Patienten mit aktiver oder unkontrollierter systemischer Infektion.
• Unkontrollierter Diabetes mellitus, definiert als HbA1c > 8 % trotz adäquater Therapie. Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von beeinträchtigtem Nüchternblutzucker oder Diabetes mellitus (DM) können eingeschlossen werden, jedoch müssen der Blutzucker und die antidiabetische Behandlung während der gesamten Studie engmaschig überwacht und bei Bedarf angepasst werden.

• Bekannte schwer eingeschränkte Lungenfunktion, einschließlich:

  • Hypoxie CTCAE-Grad 2 (oder höher) (verringerte Sauerstoffsättigung bei Belastung [z. B. Pulsoximeter <88 %]; intermittierender zusätzlicher Sauerstoff)

• Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von Herzerkrankungen. Das beinhaltet:
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolisch größer als 150 mm Hg oder diastolisch größer als 90 mm Hg trotz blutdrucksenkender Medikamente.
• Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung.
• dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höher.
• Vorgeschichte schwerer ventrikulärer Arrhythmien (d. h. ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern) oder schwerer Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern. Dies schließt asymptomatisches Vorhofflimmern mit kontrollierter Kammerfrequenz nicht ein.
• Zerebrovaskulärer Unfall (CVA, Schlaganfall), transitorische ischämische Attacke (TIA) innerhalb von 6 Monaten vor dem ersten Datum der Studientherapie.
• Schwangere oder stillende Patientinnen.
• Patienten mit bekannten Metastasen des zentralen Nervensystems.
• Patienten mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Patienten mit einer Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder einer Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Everolimus erheblich verändern können (z parenterale Flüssigkeitszufuhr und/oder Ernährung).
• Patienten, die beabsichtigen, innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit Everolimus und während der Studie attenuierte Lebendimpfstoffe zu erhalten. Der Patient sollte auch engen Kontakt mit anderen Personen vermeiden, die attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben. Beispiele für attenuierte Lebendimpfstoffe umfassen intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG-, Gelbfieber-, Windpocken- und TY21a-Typhus-Impfstoffe.
• Patienten mit aktiven Blutungen oder pathologischen Zuständen, die ein hohes Blutungsrisiko bergen, wie z. B. bekannte Blutgerinnungsstörungen oder Gerinnungsstörungen.
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung an einer klinischen Studie mit einem Prüfpräparat teilnehmen oder daran teilgenommen haben.

• Die Patienten müssen in der Lage sein, die Einschränkungen der Begleitmedikation einzuhalten:

  • Vermeiden Sie die Anwendung starker CYP3A/PgP-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Nefazodon, Saquinavir, Telithromycin, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Voriconazol).
  • Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen CYP3A4/PgP-Inhibitoren (z. B. Amprenavir, Fosamprenavir, Aprepitant, Erythromycin, Fluconazol, Verapamil, Diltiazem).
  • Grapefruit, Grapefruitsaft und andere Lebensmittel, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität von Cytochrom P450 und PgP hemmen, können die Everolimus-Exposition erhöhen und sollten während der Behandlung vermieden werden.
  • Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4/PgP-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin und Phenobarbital).
  • Johanniskraut kann die Everolimus-Exposition unvorhersehbar verringern und sollte vermieden werden.
• Patienten mit aktiver Hepatitis B oder C. Screening auf Hepatitis B

Vor der Randomisierung/Beginn von Everolimus sollten die folgenden drei Kategorien von Patienten auf Hepatitis-B-Viruslast und serologische Marker getestet werden, d. h. HBsAg, HBcAb, HBsAb und quantitative Hepatitis-B-DNA-PCR (HBV-DNA):

• Alle Patienten, die derzeit in Asien, Afrika, Mittel- und Südamerika, Osteuropa, Spanien, Portugal und Griechenland leben (oder gelebt haben).

[http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2012/chapter-3-infectious-diseases-related-to-travel/hepatitis-b.htm]

• Patienten mit einem der folgenden Risikofaktoren:
• bekannte oder vermutete frühere Hepatitis-B-Infektion,
• Bluttransfusion(en) vor 1990,
• aktuelle oder frühere IV-Drogenkonsumenten,
• aktuelle oder frühere Dialyse,
• Haushaltskontakt mit Hepatitis-B-infizierten Patienten,
• aktuelle oder frühere sexuelle Aktivität mit hohem Risiko,
• Körperpiercing oder Tattoos,
• Mutter, von der bekannt ist, dass sie Hepatitis B hat
• Vorgeschichte, die auf eine Hepatitis-B-Infektion hindeutet, z. B. dunkler Urin, Gelbsucht, Schmerzen im rechten oberen Quadranten.
• Zusätzliche Patienten nach Ermessen des Prüfarztes Die Behandlungsleitlinien in Abschnitt 6 werden gemäß den Ergebnissen der Ausgangsbewertung der Viruslast und der serologischen Marker für Hepatitis B bereitgestellt.

Screening auf Hepatitis C

Patienten mit einem der folgenden Risikofaktoren für Hepatitis C sollten mittels quantitativer RNA-PCR getestet werden:

• bekannte oder vermutete frühere Hepatitis-C-Infektion (einschließlich Patienten mit früherer „kurativer“ Behandlung mit Interferon),
• Bluttransfusionen vor 1990,
• aktuelle oder frühere IV-Drogenkonsumenten,
• aktuelle oder frühere Dialyse,
• Haushaltskontakt von Hepatitis-C-infizierten Patienten,
• aktuelle oder frühere sexuelle Aktivität mit hohem Risiko,
• Körperpiercing oder Tattoos. Nach Ermessen des Prüfarztes können auch weitere Patienten auf Hepatitis C getestet werden.

Die Behandlungsleitlinien in Abschnitt 6 werden gemäß den Ergebnissen der Baseline-Beurteilung der Hepatitis-C-Viruslast bereitgestellt.