Everolimus a letrozol nebo hormonální terapie k léčbě rakoviny endometria

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít histologicky potvrzený pokročilý (FIGO stadium III nebo IV), perzistující nebo recidivující karcinom endometria, který pravděpodobně nebude léčitelný chirurgicky nebo radioterapií. Histologická dokumentace recidivy není nutná.
• Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění. Měřitelné onemocnění je definováno v RECIST verze 1.1). Měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán). Každá léze musí být větší nebo rovna 10 mm při měření pomocí CT, MRI nebo měření posuvným měřítkem při klinickém vyšetření; nebo větší nebo rovné 20 mm při měření rentgenem hrudníku. Lymfatické uzliny musí být větší nebo rovné 15 mm v krátké ose při měření pomocí CT nebo MRI (viz část 8).
• Pacienti musí mít alespoň jednu „cílovou lézi“, aby se mohla použít k posouzení odpovědi na tento protokol, jak je definováno v RECIST 1.1 (oddíl 8.1). Nádory v dříve ozářeném poli budou označeny jako „necílové“ léze, pokud není zdokumentována progrese nebo není provedena biopsie k potvrzení přetrvávání alespoň 90 dní po dokončení radiační terapie.
• Předchozí chemoradioterapie pro pánevní recidivu je povolena. Předchozí chemoterapie v adjuvantní léčbě u onemocnění ve stadiu I, II nebo III je povolena.

Poznámka: Žádná předchozí chemoterapie v rámci onemocnění stadia IV není povolena, pokud pacient nebyl po dokončení chemoterapie bez známek onemocnění a neměl od ukončení chemoterapie alespoň šest měsíců přežití bez progrese.

Bez ohledu na okolnosti není povolen více než jeden předchozí režim chemoterapie (včetně chemo-radioterapie).

• Pacient musí být schopen užívat p.o. léky.
• Stav výkonu musí být 0-1.
• Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

POZNÁMKA: Institucionální/laboratorní horní mez normálu = ULN Institucionální/laboratorní spodní mez normálu = LLN

• Funkce kostní dřeně:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) vyšší nebo rovný 1 500/mcl
  • Krevní destičky větší nebo rovné 100 000 buněk/mcl
  • Hemoglobin vyšší nebo rovný 9 g/dl

• Koagulace

  • INR menší nebo rovno 1,5 x ULN (nebo v rozmezí INR, obvykle mezi 2 a 3, pokud je pacient na stabilní dávce terapeutického warfarinu).

• Funkce ledvin:

  • Kreatinin nižší nebo rovný 1,5 x ULN

• Funkce jater:

  • Bilirubin nižší nebo roven 1,5 x ULN
  • ALT a AST menší nebo rovno 3 x ULN
  • Alkalická fosfatáza nižší nebo rovna 2,5 x ULN
  • Albumin vyšší nebo rovný 2,8 g/dl

• Lipidový panel:

  • Hladina cholesterolu v séru nalačno nižší nebo rovna 300 mg/dl
  • Triglyceridy nalačno menší nebo rovné 300 mg/
• Od doby, kdy pacient podstoupil jakýkoli větší chirurgický výkon (např. velký: hysterektomie, resekce plicního uzlu, menší: zavedení centrálního žilního přístupového katetru), musí uplynout alespoň 4 týdny.
• Od doby, kdy pacient dostal jakoukoli radiační terapii, musí uplynout alespoň 4 týdny.
• Pacienti, kteří splnili předvstupní požadavky uvedené v části 7.0
• Pacienti musí podepsat schválený informovaný souhlas a povolení povolující zveřejnění osobních zdravotních informací.
• Všichni pacienti musí být starší 18 let
• Pacientky ve fertilním věku musí mít před vstupem do studie negativní těhotenský test v séru a musí používat vysoce účinnou formu antikoncepce.

Během studijní léčby a 8 týdnů po ukončení léčby. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří kombinace dvou z následujících:

• Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo;
• Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS);
• Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem;
• Úplná abstinence nebo;
• Mužská/ženská sterilizace. Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. odpovídající věku, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo podstoupily chirurgickou bilaterální ooforektomii (s hysterektomií nebo bez ní) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před randomizací. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dříve dostávali everolimus, jakýkoli jiný inhibitor mTOR nebo jakékoli činidlo zacílené na dráhu PI3K/AKT/mTOR.
• Známá intolerance nebo přecitlivělost na everolimus nebo jiná analoga rapamycinu (např. sirolimus, temsirolimus)
• Pacientky, které dříve dostávaly hormonální léčbu rakoviny endometria.
• Pacienti se současnou invazivní malignitou nebo s jinými invazivními malignitami v anamnéze, s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže, jsou vyloučeni, pokud existují důkazy o přítomnosti jiné malignity během posledních pěti let. Pacienti jsou také vyloučeni, pokud jejich předchozí léčba rakoviny tento protokol kontraindikuje.
• Pacienti dlouhodobě léčeni systémovými steroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem.
• Pacienti s aktivní nebo nekontrolovanou systémovou infekcí.
• Nekontrolovaný diabetes mellitus definovaný HbA1c > 8 % navzdory adekvátní léčbě. Mohou být zahrnuti pacienti se známou anamnézou poruchy glykémie nalačno nebo diabetes mellitus (DM), avšak glykémie a antidiabetická léčba musí být během studie pečlivě sledovány a podle potřeby upraveny.

• Známá závažná porucha funkce plic, včetně:

  • CTCAE stupeň 2 (nebo vyšší) hypoxie (snížená saturace kyslíkem při cvičení [např. pulzní oxymetr < 88 %]; přerušovaný doplňkový kyslík)

• Pacienti se známou anamnézou srdečního onemocnění. To zahrnuje:
• Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolická vyšší než 150 mm Hg nebo diastolická vyšší než 90 mm Hg navzdory antihypertenzním lékům.
• Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před registrací.
• Městnavé srdeční selhání třídy II nebo vyšší podle New York Heart Association (NYHA).
• Závažná komorová arytmie v anamnéze (tj. komorová tachykardie nebo ventrikulární fibrilace) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu. To nezahrnuje asymptomatickou fibrilaci síní s řízenou komorovou frekvencí.
• Cévní mozková příhoda (CMP, cévní mozková příhoda), tranzitorní ischemická ataka (TIA) během 6 měsíců před prvním datem studijní terapie.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
• Pacienti se známými metastázami centrálního nervového systému.
• Pacienti se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV).
• Pacienti s poruchou gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinálním onemocněním, které může významně změnit absorpci everolimu (např. ulcerózní onemocnění; nekontrolovaná nauzea, zvracení a/nebo průjem; malabsorpční syndrom; klinické známky a příznaky gastrointestinální obstrukce; a/nebo pacienti, kteří vyžadují parenterální hydratace a/nebo výživa).
• Pacienti, kteří plánují dostat živé atenuované vakcíny do 1 týdne od zahájení podávání everolimu a během studie. Pacient by se měl také vyhýbat úzkému kontaktu s ostatními, kteří dostali živé oslabené vakcíny. Příklady živých oslabených vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, BCG, žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu TY21a.
• Pacienti s aktivním krvácením nebo patologickými stavy, které nesou vysoké riziko krvácení, jako je známá porucha krvácivosti nebo koagulopatie.
• Pacienti, kteří jsou v současné době součástí nebo se účastnili jakéhokoli klinického hodnocení s hodnoceným lékem během 30 dnů před podáním dávky.

• Pacienti musí být schopni dodržovat omezení souběžné medikace:

  • Vyhněte se používání silných inhibitorů CYP3A/PgP (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, atazanavir, nefazodon, saquinavir, telithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir, vorikonazol).
  • Buďte opatrní při současném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A4/PgP (např. amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, erythromycin, flukonazol, verapamil, diltiazem).
  • Grapefruit, grapefruitový džus a další potraviny, o kterých je známo, že inhibují aktivitu cytochromu P450 a PgP, mohou zvýšit expozici everolimu a je třeba se jim během léčby vyhnout.
  • Vyhněte se současnému užívání silných induktorů CYP3A4/PgP (např. fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin a fenobarbital).
  • Třezalka tečkovaná může nepředvídatelně snížit expozici everolimu a je třeba se jí vyhnout.
• Pacienti s aktivní hepatitidou B nebo C. Screening na hepatitidu B

Před randomizací/zahájením podávání everolimu by měly být následující tři kategorie pacientů testovány na virovou nálož hepatitidy B a sérologické markery, tj. HBsAg, HBcAb, HBsAb a kvantitativní DNA PCR hepatitidy B (HBV-DNA):

• Všichni pacienti, kteří v současnosti žijí (nebo žili v) Asii, Africe, Střední a Jižní Americe, východní Evropě, Španělsku, Portugalsku a Řecku.

[http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2012/chapter-3-infectious-diseases-related-to-travel/hepatitis-b.htm]

• Pacienti s některým z následujících rizikových faktorů:
• známá nebo suspektní prodělaná infekce hepatitidou B,
• krevní transfuze před rokem 1990,
• současní nebo předchozí uživatelé IV drog,
• současná nebo předchozí dialýza,
• kontakt domácnosti s pacientem (pacienty) infikovanými hepatitidou B,
• současná nebo předchozí vysoce riziková sexuální aktivita,
• piercing nebo tetování,
• matka, o které je známo, že má hepatitidu B
• anamnéza svědčící pro infekci hepatitidy B, např. tmavá moč, žloutenka, bolest v pravém horním kvadrantu.
• Další pacienti podle uvážení zkoušejícího Pokyny pro léčbu v části 6 jsou uvedeny na základě výsledků základního hodnocení virové nálože a sérologických markerů hepatitidy B.

Screening na hepatitidu C

Pacienti s některým z následujících rizikových faktorů pro hepatitidu C by měli být testováni pomocí kvantitativní RNA-PCR:

• se známou nebo suspektní prodělanou infekcí hepatitidou C (včetně pacientů s „kurativní“ léčbou interferonem),
• krevní transfuze před rokem 1990,
• současní nebo předchozí uživatelé IV drog,
• současná nebo předchozí dialýza,
• kontakt s pacientem/pacienty infikovanými hepatitidou C v domácnosti,
• současná nebo předchozí vysoce riziková sexuální aktivita,
• piercing nebo tetování. Podle uvážení zkoušejícího mohou být na hepatitidu C testováni i další pacienti.

Pokyny pro léčbu v části 6 jsou uvedeny na základě výsledků základního hodnocení virové nálože hepatitidy C.