Everolimuusi ja letrotsoli tai hormonihoito kohdun limakalvosyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu pitkälle edennyt (FIGO-vaihe III tai IV), jatkuva tai uusiutuva kohdun limakalvosyöpä, jota ei todennäköisesti voida parantaa leikkauksella tai sädehoidolla. Uusiutumisen histologista dokumentaatiota ei vaadita.
• Kaikilla potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus. Mitattavissa oleva sairaus on määritelty RECIST-versiossa 1.1). Mitattavissa oleva sairaus määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdessä ulottuvuudessa (pisin kirjattava halkaisija). Kunkin leesion on oltava suurempi tai yhtä suuri kuin 10 mm mitattuna TT-, MRI- tai paksuusmittauksella kliinisen tutkimuksen avulla; tai suurempi tai yhtä suuri kuin 20 mm rintakehän röntgenkuvauksella mitattuna. Imusolmukkeiden on oltava suurempia tai yhtä suuria kuin 15 mm lyhyellä akselilla mitattuna TT:llä tai MRI:llä (katso osa 8).
• Potilailla on oltava vähintään yksi "kohdeleesio", jota käytetään tämän protokollan vasteen arvioimiseen RECIST 1.1:n määrittelemällä tavalla (kohta 8.1). Aiemmin säteilytetyssä kentässä olevat kasvaimet luokitellaan "ei-kohdevaurioiksi", ellei etenemistä ole dokumentoitu tai ellei oteta biopsiaa, joka vahvistaa säilymisen vähintään 90 päivää sädehoidon päättymisen jälkeen.
• Aiempi solunsalpaajahoito lantion uusiutumisen varalta on sallittu. Aiempi kemoterapia adjuvanttihoitona vaiheen I, II tai III taudin hoitoon on sallittu.

Huomautus: Aiempi solunsalpaajahoito ei ole sallittua IV-vaiheen sairauden yhteydessä, ellei potilaalla ollut merkkejä sairaudesta kemoterapian päätyttyä ja potilaalla on ollut vähintään kuusi kuukautta taudin etenemistä vapaana kemoterapian päättymisen jälkeen.

Olosuhteista riippumatta enintään yksi aikaisempi kemoterapia-ohjelma (mukaan lukien kemosädehoito) on sallittu.

• Potilaan on voitava ottaa p.o. lääkkeitä.
• Suorituskyvyn tilan on oltava 0-1.
• Potilailla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

HUOMAA: Normaalin laitos/laboratorio yläraja = ULN Laitos/laboratorio normaalin alaraja = LLN

• Luuytimen toiminta:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) on suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/mcl
  • Verihiutaleet vähintään 100 000 solua/mcl
  • Hemoglobiini suurempi tai yhtä suuri kuin 9 g/dl

• Koagulaatio

  • INR pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x ULN (tai välillä INR, yleensä välillä 2-3, jos potilas saa vakaata terapeuttista varfariiniannosta).

• Munuaisten toiminta:

  • Kreatiniini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x ULN

• Maksan toiminta:

  • Bilirubiini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x ULN
  • ALT ja AST pienempiä tai yhtä suuria kuin 3 x ULN
  • Alkalinen fosfataasi pienempi tai yhtä suuri kuin 2,5 x ULN
  • Albumiinia suurempi tai yhtä suuri kuin 2,8 g/dl

• Lipidipaneeli:

  • Seerumin paastokolesteroli on pienempi tai yhtä suuri kuin 300 mg/dl
  • Paaston triglyseridit pienempi tai yhtä suuri kuin 300 mg/
• Vähintään 4 viikkoa on oltava kulunut siitä, kun potilaalle tehtiin suuri leikkaus (esim. suuri: kohdun poisto, keuhkokyhmyn resektio; vähäinen: keskuslaskimokatetrin asennus).
• Vähintään 4 viikkoa on kulunut siitä, kun potilas on saanut sädehoitoa.
• Potilaat, jotka ovat täyttäneet kohdassa 7.0 määritellyt ennakkovaatimukset
• Potilaiden on oltava allekirjoittaneet hyväksytty tietoon perustuva suostumus ja valtuutus, joka mahdollistaa henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamisen.
• Kaikkien potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita
• Hedelmällisessä iässä olevilla potilailla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti ennen tutkimukseen tuloa ja heidän on harjoitettava erittäin tehokasta ehkäisyä.

Tutkimushoidon aikana ja 8 viikon ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät sisältävät minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmästä:

• Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttö tai;
• Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen;
• Esteehkäisymenetelmät: kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa;
• Täydellinen raittius tai;
• Miesten/naisten sterilointi. Naisia ​​pidetään postmenopausaaleina eivätkä heillä ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen satunnaistamista. Pelkästään munanpoistoleikkauksessa naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä vasta, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet everolimuusia, mitä tahansa muuta mTOR-estäjää tai mitä tahansa PI3K/AKT/mTOR-reittiä kohdentavaa ainetta.
• Tunnettu intoleranssi tai yliherkkyys everolimuusille tai muille rapamysiinianalogeille (esim. sirolimuusi, temsirolimuusi)
• Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet hormonihoitoa kohdun limakalvosyövän vuoksi.
• Potilaat, joilla on samanaikainen invasiivinen pahanlaatuinen kasvain tai joilla on anamneesissa muita invasiivisia pahanlaatuisia kasvaimia, ei-melanooma-ihosyöpää lukuun ottamatta, suljetaan pois, jos on näyttöä muista pahanlaatuisista kasvaimista viimeisen viiden vuoden aikana. Potilaat suljetaan pois myös, jos heidän aikaisempi syöpähoitonsa on vasta-aiheinen tälle protokollalle.
• Potilaat, jotka saavat kroonista hoitoa systeemisillä steroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla.
• Potilaat, joilla on aktiivinen tai hallitsematon systeeminen infektio.
• Hallitsematon diabetes mellitus HbA1c:n mukaan >8 % riittävästä hoidosta huolimatta. Mukaan voidaan ottaa potilaat, joilla on aiemmin ollut heikentynyt paastoglukoosiarvo tai diabetes mellitus (DM), mutta verensokeria ja diabeteslääkitystä on seurattava tarkasti koko tutkimuksen ajan ja säädettävä tarvittaessa.

• Tunnettu vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta, mukaan lukien:

  • CTCAE-asteen 2 (tai korkeampi) hypoksia (alentunut happisaturaatio harjoituksen yhteydessä [esim. pulssioksimetri <88 %]; ajoittainen lisähappi)

• Potilaat, joilla on tiedetty sydänsairaus. Tämä sisältää:
• Hallitsematon verenpaine, joka määritellään systoliseksi yli 150 mm Hg tai diastoliseksi yli 90 mm Hg verenpainelääkkeistä huolimatta.
• Sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä.
• New York Heart Associationin (NYHA) luokka II tai suurempi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
• Aiemmin vakava kammiorytmihäiriö (eli kammiotakykardia tai kammiovärinä) tai vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä. Tämä ei sisällä oireetonta eteisvärinää kontrolloidulla kammionopeudella.
• Aivoverenkiertohäiriö (CVA, aivohalvaus), ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitopäivää.
• Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
• Potilaat, joilla tunnetaan keskushermoston etäpesäkkeitä.
• Potilaat, joilla on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.
• Potilaat, joilla on maha-suolikanavan vajaatoiminta tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa everolimuusin imeytymistä (esim. haavainen sairaus; hallitsematon pahoinvointi, oksentelu ja/tai ripuli; imeytymishäiriö; ruoansulatuskanavan tukkeuman kliiniset merkit ja oireet; ja/tai potilaat, jotka tarvitsevat ruoansulatuskanavan ahtauman parenteraalinen nesteytys ja/tai ravitsemus).
• Potilaat, jotka aikovat saada eläviä heikennettyjä rokotteita viikon sisällä everolimuusin aloittamisesta ja tutkimuksen aikana. Potilaan tulee myös välttää läheistä kontaktia muiden eläviä heikennettyjä rokotteita saaneiden kanssa. Esimerkkejä elävistä heikennetyistä rokotteista ovat nenänsisäinen influenssa-, tuhkarokko-, sikotauti-, vihurirokko-, oraalinen polio-, BCG-, keltakuumerokotteet, vesirokko- ja TY21a-lavantautirokotteet.
• Potilaat, joilla on aktiivinen verenvuoto tai patologiset tilat, joihin liittyy suuri verenvuotoriski, kuten tunnettu verenvuotohäiriö tai koagulopatia.
• Potilaat, jotka ovat parhaillaan mukana tai ovat osallistuneet mihin tahansa kliiniseen tutkimukseen tutkimuslääkkeellä 30 päivän aikana ennen annostelua.

• Potilaiden tulee pystyä noudattamaan samanaikaisia ​​lääkitystä koskevia rajoituksia:

  • Vältä vahvojen CYP3A/PgP-estäjien käyttöä (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini, atatsanaviiri, nefatsodoni, sakinaviiri, telitromysiini, ritonaviiri, indinaviiri, nelfinaviiri, vorikonatsoli).
  • Noudata varovaisuutta, kun sitä annetaan samanaikaisesti kohtalaisten CYP3A4/PgP-estäjien (esim. amprenaviirin, fosamprenaviirin, aprepitantin, erytromysiinin, flukonatsolin, verapamiilin, diltiatseemin) kanssa.
  • Greippi, greippimehu ja muut ruoat, joiden tiedetään estävän sytokromi P450:n ja PgP:n aktiivisuutta, voivat lisätä everolimuusialtistusta, ja niitä tulee välttää hoidon aikana.
  • Vältä samanaikaista voimakkaiden CYP3A4/PgP-indusoijien (esim. fenytoiinin, karbamatsepiinin, rifampiinin, rifabutiinin, rifapentiinin ja fenobarbitaalin) käyttöä.
  • Mäkikuisma voi vähentää everolimuusialtistusta odottamattomasti, ja sitä tulee välttää.
• Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B tai C. Hepatiitti B:n seulonta

Ennen everolimuusin satunnaistamista/aloitusta seuraavista kolmesta potilasryhmästä tulee testata hepatiitti B -viruskuorma ja serologiset markkerit, eli HBsAg, HBcAb, HBsAb ja kvantitatiivinen hepatiitti B DNA PCR (HBV-DNA):

• Kaikki potilaat, jotka asuvat (tai ovat asuneet) Aasiassa, Afrikassa, Keski- ja Etelä-Amerikassa, Itä-Euroopassa, Espanjassa, Portugalissa ja Kreikassa.

[http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2012/chapter-3-infectious-diseases-related-to-travel/hepatitis-b.htm]

• Potilaat, joilla on jokin seuraavista riskitekijöistä:
• tunnettu tai epäilty hepatiitti B -infektio,
• verensiirrot ennen vuotta 1990,
• nykyiset tai aiemmat IV huumeiden käyttäjät,
• nykyinen tai aiempi dialyysi,
• kotitalouskontakti hepatiitti B -tartunnan saaneiden potilaiden kanssa,
• nykyinen tai aiempi korkean riskin seksuaalinen toiminta,
• lävistykset tai tatuoinnit,
• äidillä tiedetään olevan hepatiitti B
• anamneesissa, jotka viittaavat hepatiitti B -infektioon, esim. tumma virtsa, keltaisuus, kipu oikeassa yläkvadrantissa.
• Lisäpotilaita tutkijan harkinnan mukaan Kohdan 6 hoitoohjeet annetaan viruskuormituksen ja B-hepatiitti serologisten merkkiaineiden lähtötilanteen arvioinnin tulosten perusteella.

C-hepatiittiseulonta

Potilaat, joilla on jokin seuraavista hepatiitti C:n riskitekijöistä, tulee testata kvantitatiivisella RNA-PCR:llä:

• tunnettu tai epäilty hepatiitti C -infektio (mukaan lukien potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa "parantavaa" interferonihoitoa),
• ennen vuotta 1990 tehdyt verensiirrot,
• nykyiset tai aiemmat IV huumeiden käyttäjät,
• nykyinen tai aiempi dialyysi,
• hepatiitti C -tartunnan saaneiden potilaiden kotikontakti,
• nykyinen tai aiempi korkean riskin seksuaalinen toiminta,
• lävistyksiä tai tatuointeja. Tutkijan harkinnan mukaan myös muita potilaita voidaan testata hepatiitti C:n varalta.

Hoitoohjeet luvussa 6 on annettu hepatiitti C -viruskuormituksen lähtötilanteen arvioinnin tulosten perusteella.