Everolimus e letrozol ou terapia hormonal para tratar o câncer de endométrio

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter carcinoma endometrial avançado (estágio FIGO III ou IV) confirmado histologicamente, persistente ou recorrente, que provavelmente não seja curável por cirurgia ou radioterapia. A documentação histológica da recorrência não é necessária.
• Todos os pacientes devem ter doença mensurável. Doença mensurável é definida pelo RECIST versão 1.1). Doença mensurável é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado). Cada lesão deve ser maior ou igual a 10 mm quando medida por TC, RM ou aferição do paquímetro por exame clínico; ou maior ou igual a 20 mm quando medido por radiografia de tórax. Os linfonodos devem ser maiores ou iguais a 15 mm no eixo curto quando medidos por TC ou RM (consulte a seção 8).
• Os pacientes devem ter pelo menos uma "lesão-alvo" a ser usada para avaliar a resposta neste protocolo conforme definido pelo RECIST 1.1 (Seção 8.1). Os tumores dentro de um campo previamente irradiado serão designados como lesões "não-alvo", a menos que a progressão seja documentada ou uma biópsia seja obtida para confirmar a persistência pelo menos 90 dias após o término da radioterapia.
• A quimiorradioterapia prévia para uma recorrência pélvica é permitida. Quimioterapia prévia no cenário adjuvante para doença em estágio I, II ou III é permitida.

Nota: Nenhuma quimioterapia anterior no cenário da doença em estágio IV é permitida, a menos que o paciente não tenha evidência de doença ao término da quimioterapia e tenha pelo menos seis meses de sobrevida livre de progressão desde o término da quimioterapia.

Independentemente das circunstâncias, não é permitido mais do que um regime de quimioterapia anterior (incluindo quimio-radioterapia).

• O paciente deve ser capaz de tomar p.o. medicamentos.
• O status de desempenho deve ser 0-1.
• Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

NOTA: Limite superior do normal institucional/laboratorial = LSN Limite inferior do normal institucional/laboratorial = LLN

• Função da medula óssea:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1.500/mcl
  • Plaquetas maiores ou iguais a 100.000 células/mcl
  • Hemoglobina maior ou igual a 9 g/dL

• Coagulação

  • INR menor ou igual a 1,5 x LSN (ou na faixa de INR, geralmente entre 2 e 3, se o paciente estiver em uma dose estável de varfarina terapêutica).

• Função renal:

  • Creatinina menor ou igual a 1,5 x LSN

• Função hepática:

  • Bilirrubina menor ou igual a 1,5 x LSN
  • ALT e AST menor ou igual a 3 x LSN
  • Fosfatase alcalina menor ou igual a 2,5 x LSN
  • Albumina maior ou igual a 2,8 g/dL

• Painel de lipídios:

  • Colesterol sérico em jejum menor ou igual a 300 mg/dL
  • Triglicerídeos em jejum menor ou igual a 300 mg/
• Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde que o paciente foi submetido a qualquer cirurgia de grande porte (por exemplo, grande: histerectomia, ressecção de um nódulo pulmonar; menor: colocação de cateter de acesso venoso central).
• Pelo menos 4 semanas devem ter se passado desde que o paciente recebeu qualquer terapia de radiação.
• Pacientes que atenderam aos requisitos de pré-entrada especificados na Seção 7.0
• Os pacientes devem ter assinado um consentimento informado aprovado e autorização permitindo a liberação de informações pessoais de saúde.
• Todos os pacientes devem ter pelo menos 18 anos de idade
• As pacientes com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes da entrada no estudo e praticar uma forma altamente eficaz de contracepção.

Durante o tratamento do estudo e por 8 semanas após a interrupção do tratamento. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem a combinação de quaisquer dois dos seguintes:

• Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou;
• Colocação de dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU);
• Métodos de contracepção de barreira: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida;
• Abstinência total ou;
• Esterilização masculina/feminina. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes da randomização. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam everolimus anteriormente, qualquer outro inibidor de mTOR ou qualquer agente direcionado à via PI3K/AKT/mTOR.
• Intolerância ou hipersensibilidade conhecida ao Everolimo ou a outros análogos da rapamicina (p. sirolimo, temsirolimo)
• Pacientes que já receberam terapia hormonal para câncer de endométrio.
• Pacientes com malignidade invasiva concomitante ou história de outras malignidades invasivas, com exceção de câncer de pele não melanoma, são excluídos se houver qualquer evidência de outra malignidade presente nos últimos cinco anos. Os pacientes também são excluídos se o tratamento anterior contra o câncer contraindicar este protocolo.
• Pacientes recebendo tratamento crônico com esteróides sistêmicos ou outro agente imunossupressor.
• Pacientes com infecção sistêmica ativa ou não controlada.
• Diabetes mellitus não controlado, definido por HbA1c >8%, apesar da terapia adequada. Pacientes com histórico conhecido de glicemia de jejum alterada ou diabetes mellitus (DM) podem ser incluídos, no entanto, a glicemia e o tratamento antidiabético devem ser monitorados de perto durante o estudo e ajustados conforme necessário.

• Função pulmonar severamente prejudicada conhecida, incluindo:

  • Hipóxia CTCAE grau 2 (ou superior) (diminuição da saturação de oxigênio com exercício [por exemplo, oxímetro de pulso <88%]; oxigênio suplementar intermitente)

• Pacientes com história conhecida de doença cardíaca. Isso inclui:
• Hipertensão não controlada, definida como sistólica superior a 150 mm Hg ou diastólica superior a 90 mm Hg, apesar dos medicamentos anti-hipertensivos.
• Infarto do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores ao registro.
• New York Heart Association (NYHA) Classe II ou maior insuficiência cardíaca congestiva.
• História de arritmia ventricular grave (isto é, taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular) ou arritmia cardíaca grave que requer medicação. Isso não inclui fibrilação atrial assintomática com frequência ventricular controlada.
• Acidente vascular cerebral (AVC, acidente vascular cerebral), ataque isquêmico transitório (AIT) dentro de 6 meses antes da primeira data da terapia do estudo.
• Pacientes grávidas ou amamentando.
• Pacientes com metástases conhecidas do sistema nervoso central.
• Pacientes com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Pacientes com comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de everolimus (por exemplo, doença ulcerativa; náuseas, vômitos e/ou diarreia descontrolados; síndrome de má absorção; sinais e sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal; e/ou pacientes que requerem hidratação parenteral e/ou nutrição).
• Pacientes que planejam receber vacinas vivas atenuadas dentro de 1 semana após o início do everolimus e durante o estudo. O paciente também deve evitar contato próximo com outras pessoas que receberam vacinas vivas atenuadas. Exemplos de vacinas vivas atenuadas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e vacinas contra febre tifóide TY21a.
• Pacientes com sangramento ativo ou condições patológicas que apresentam alto risco de sangramento, como distúrbio hemorrágico conhecido ou coagulopatia.
• Pacientes que atualmente fazem parte ou participaram de qualquer investigação clínica com um medicamento experimental dentro de 30 dias antes da dosagem.

• Os pacientes devem ser capazes de seguir as restrições medicamentosas concomitantes:

  • Evite o uso de inibidores fortes de CYP3A/PgP (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazol).
  • Tenha cuidado quando coadministrado com inibidores moderados de CYP3A4/PgP (por exemplo, amprenavir, fosamprenavir, aprepitanto, eritromicina, fluconazol, verapamil, diltiazem).
  • Toranja, suco de toranja e outros alimentos conhecidos por inibir a atividade do citocromo P450 e PgP podem aumentar a exposição ao everolimus e devem ser evitados durante o tratamento.
  • Evite o uso concomitante de indutores potentes de CYP3A4/PgP (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina e fenobarbital).
  • A erva de São João pode diminuir a exposição ao everolimo de forma imprevisível e deve ser evitada.
• Pacientes com hepatite B ou C ativa. Triagem para hepatite B

Antes da randomização/início do everolimus, as três categorias de pacientes a seguir devem ser testadas para carga viral de hepatite B e marcadores sorológicos, ou seja, HBsAg, HBcAb, HBsAb e PCR quantitativo de DNA de hepatite B (HBV-DNA):

• Todos os pacientes que atualmente vivem (ou já moraram) na Ásia, África, América Central e do Sul, Europa Oriental, Espanha, Portugal e Grécia.

[http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2012/chapter-3-infectious-diseases-related-to-travel/hepatitis-b.htm]

• Pacientes com qualquer um dos seguintes fatores de risco:
• conhecida ou suspeita de infecção prévia por hepatite B,
• transfusão(ões) de sangue antes de 1990,
• usuários atuais ou anteriores de drogas IV,
• diálise atual ou anterior,
• contato domiciliar com paciente(s) infectado(s) com hepatite B,
• atividade sexual de alto risco atual ou anterior,
• piercings ou tatuagens,
• mãe sabidamente portadora de hepatite B
• história sugestiva de infecção por hepatite B, por exemplo, urina escura, icterícia, dor no quadrante superior direito.
• Pacientes adicionais a critério do investigador As diretrizes de manejo, na Seção 6, são fornecidas de acordo com os resultados da avaliação inicial da carga viral e marcadores sorológicos para hepatite B.

Triagem para hepatite C

Pacientes com qualquer um dos seguintes fatores de risco para hepatite C devem ser testados usando RNA-PCR quantitativo:

• conhecida ou suspeita de infecção prévia por hepatite C (incluindo pacientes com tratamento passado de interferon 'curativo'),
• transfusões de sangue antes de 1990,
• usuários atuais ou anteriores de drogas IV,
• diálise atual ou anterior,
• contato domiciliar de paciente(s) infectado(s) com hepatite C,
• atividade sexual de alto risco atual ou anterior,
• piercings ou tatuagens. A critério do investigador, outros pacientes também podem ser testados para hepatite C.

As diretrizes de gerenciamento, na Seção 6, são fornecidas de acordo com os resultados da avaliação inicial da carga viral da hepatite C.