Everolimus i Letrozol lub terapia hormonalna w leczeniu raka endometrium

Kryteria przyjęcia:

• Pacjentki muszą mieć potwierdzonego histologicznie zaawansowanego (stadium III lub IV wg FIGO), przetrwałego lub nawracającego raka endometrium, który prawdopodobnie nie będzie uleczalny chirurgicznie lub radioterapią. Dokumentacja histologiczna nawrotu nie jest wymagana.
• Wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę. Mierzalna choroba jest zdefiniowana przez RECIST w wersji 1.1). Mierzalną chorobę definiuje się jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania). Każda zmiana musi być większa lub równa 10 mm, mierzona za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub pomiaru suwmiarką podczas badania klinicznego; lub większa lub równa 20 mm mierzona na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej. Węzły chłonne muszą być większe lub równe 15 mm w osi krótkiej, mierzone za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego (patrz rozdział 8).
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną „zmianę docelową”, aby można było wykorzystać ją do oceny odpowiedzi w tym protokole, zgodnie z RECIST 1.1 (sekcja 8.1). Guzy w obszarze wcześniej napromieniowanym będą określane jako zmiany „niebędące celem”, chyba że udokumentowana zostanie progresja lub zostanie wykonana biopsja w celu potwierdzenia utrzymywania się przez co najmniej 90 dni po zakończeniu radioterapii.
• Dozwolona jest wcześniejsza chemioradioterapia w przypadku nawrotu miednicy. Dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia w leczeniu adjuwantowym w stadium I, II lub III.

Uwaga: Nie jest dozwolona żadna wcześniejsza chemioterapia w przypadku choroby w stadium IV, chyba że pacjent był bez objawów choroby po zakończeniu chemioterapii i miał co najmniej sześć miesięcy przeżycia wolnego od progresji od zakończenia chemioterapii.

Niezależnie od okoliczności, dozwolony jest nie więcej niż jeden wcześniejszy schemat chemioterapii (w tym chemio-radioterapia).

• Pacjent musi być w stanie przyjąć p.o. leki.
• Stan wydajności musi wynosić 0-1.
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

UWAGA: Górna granica normy w placówce/laboratorium = GGN Dolna granica normy w placówce/laboratorium = DGN

• Funkcja szpiku kostnego:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) większa lub równa 1500/mcl
  • Płytki krwi większe lub równe 100 000 komórek/mcl
  • Hemoglobina większa lub równa 9 g/dl

• Koagulacja

  • INR mniejszy lub równy 1,5 x GGN (lub mieści się w zakresie INR, zwykle między 2 a 3, jeśli pacjent przyjmuje stabilną dawkę terapeutycznej warfaryny).

• Czynność nerek:

  • Kreatynina mniejsza lub równa 1,5 x GGN

• Czynność wątroby:

  • Bilirubina mniejsza lub równa 1,5 x GGN
  • AlAT i AspAT mniejsze lub równe 3 x GGN
  • Fosfataza alkaliczna mniejsza lub równa 2,5 x GGN
  • Albumina większa lub równa 2,8 g/dl

• Panel lipidowy:

  • Stężenie cholesterolu w surowicy na czczo mniejsze lub równe 300 mg/dl
  • Triglicerydy na czczo mniejsze lub równe 300 mg/
• Musiały upłynąć co najmniej 4 tygodnie od czasu, gdy pacjentka przeszła jakąkolwiek poważną operację (np. dużą: histerektomię, resekcję guzka w płucu; mniejszą: wprowadzenie cewnika do żyły centralnej).
• Od czasu radioterapii u pacjenta musiały upłynąć co najmniej 4 tygodnie.
• Pacjenci, którzy spełnili wymagania wstępne określone w punkcie 7.0
• Pacjenci muszą podpisać zatwierdzoną świadomą zgodę i upoważnienie zezwalające na ujawnienie informacji o stanie zdrowia.
• Wszyscy pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed włączeniem do badania i stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji.

Podczas leczenia w ramach badania i przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji obejmują połączenie dowolnych dwóch z poniższych:

• Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub;
• Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS);
• Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym;
• Całkowita abstynencja lub;
• Sterylizacja samców/kobiet. Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed randomizacją. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się, że nie może ona zajść w ciążę.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej ewerolimus, jakikolwiek inny inhibitor mTOR lub jakikolwiek lek ukierunkowany na szlak PI3K/AKT/mTOR.
• Znana nietolerancja lub nadwrażliwość na ewerolimus lub inne analogi rapamycyny (np. syrolimus, temsyrolimus)
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej terapię hormonalną z powodu raka endometrium.
• Pacjenci ze współistniejącym inwazyjnym nowotworem złośliwym lub innymi inwazyjnymi nowotworami złośliwymi w wywiadzie, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, są wykluczeni, jeśli istnieją jakiekolwiek dowody na obecność innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich pięciu lat. Pacjenci są również wykluczeni, jeśli ich poprzednie leczenie raka przeciwwskazało do tego protokołu.
• Pacjenci przewlekle leczeni steroidami ogólnoustrojowymi lub innymi lekami immunosupresyjnymi.
• Pacjenci z czynnym lub niekontrolowanym zakażeniem ogólnoustrojowym.
• Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako HbA1c >8% pomimo odpowiedniego leczenia. Pacjenci ze stwierdzoną w wywiadzie nieprawidłową glikemią na czczo lub cukrzycą (DM) mogą zostać włączeni do badania, jednak należy ściśle monitorować stężenie glukozy we krwi i leczenie przeciwcukrzycowe przez cały okres badania iw razie potrzeby dostosowywać.

• Znane ciężkie zaburzenia czynności płuc, w tym:

  • Niedotlenienie stopnia 2 (lub wyższego) wg CTCAE (zmniejszenie nasycenia tlenem podczas ćwiczeń [np. pulsoksymetr <88%]; przerywana suplementacja tlenem)

• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie. To zawiera:
• Niekontrolowane nadciśnienie, definiowane jako skurczowe powyżej 150 mm Hg lub rozkurczowe powyżej 90 mm Hg pomimo stosowania leków przeciwnadciśnieniowych.
• Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.
• Zastoinowa niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA).
• Wystąpienie poważnych komorowych zaburzeń rytmu serca (tj. częstoskurczu komorowego lub migotania komór) lub poważnych zaburzeń rytmu serca wymagających leczenia. Nie obejmuje to bezobjawowego migotania przedsionków z kontrolowaną częstością komór.
• Incydent naczyniowo-mózgowy (CVA, udar), przemijający atak niedokrwienny (TIA) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym terminem badanej terapii.
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią.
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego.
• Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Pacjenci z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobami przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie ewerolimusu (np. choroba wrzodowa; niekontrolowane nudności, wymioty i (lub) biegunka; zespół złego wchłaniania; kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe niedrożności przewodu pokarmowego; i (lub) pacjenci wymagający nawodnienie i/lub odżywianie pozajelitowe).
• Pacjenci, którzy planują otrzymać żywe atenuowane szczepionki w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia ewerolimusem i podczas badania. Pacjent powinien również unikać bliskiego kontaktu z innymi osobami, które otrzymały żywe atenuowane szczepionki. Przykłady żywych atenuowanych szczepionek obejmują donosowe szczepionki przeciw grypie, odrze, śwince, różyczce, doustnej polio, BCG, żółtej gorączce, ospie wietrznej i durowi brzusznemu TY21a.
• Pacjenci z czynnym krwawieniem lub stanami patologicznymi, które niosą ze sobą wysokie ryzyko krwawienia, takimi jak znane zaburzenie krzepnięcia krwi lub koagulopatia.
• Pacjenci, którzy obecnie biorą udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym dotyczącym badanego leku lub uczestniczyli w nim w ciągu 30 dni przed podaniem dawki.

• Pacjenci muszą być w stanie przestrzegać ograniczeń dotyczących jednoczesnego stosowania leków:

  • Należy unikać stosowania silnych inhibitorów CYP3A/PgP (np. ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, atazanawiru, nefazodonu, sakwinawiru, telitromycyny, rytonawiru, indynawiru, nelfinawiru, worykonazolu).
  • Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4/PgP (np. amprenawirem, fosamprenawirem, aprepitantem, erytromycyną, flukonazolem, werapamilem, diltiazemem).
  • Grejpfruty, sok grejpfrutowy i inne pokarmy, o których wiadomo, że hamują aktywność cytochromu P450 i PgP, mogą zwiększać ekspozycję na ewerolimus i należy ich unikać podczas leczenia.
  • Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4/PgP (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny i fenobarbitalu).
  • Ziele dziurawca może w nieprzewidywalny sposób zmniejszać ekspozycję na ewerolimus i należy go unikać.
• Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C. Badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B

Przed randomizacją/rozpoczęciem leczenia ewerolimusem następujące trzy kategorie pacjentów należy przebadać pod kątem miana wirusa zapalenia wątroby typu B i markerów serologicznych, tj. HBsAg, HBcAb, HBsAb i ilościowego testu PCR DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV-DNA):

• Wszyscy pacjenci, którzy obecnie mieszkają (lub mieszkali w) Azji, Afryce, Ameryce Środkowej i Południowej, Europie Wschodniej, Hiszpanii, Portugalii i Grecji.

[http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2012/chapter-3-infectious-diseases-related-to-travel/hepatitis-b.htm]

• Pacjenci z którymkolwiek z następujących czynników ryzyka:
• znane lub podejrzewane przebyte zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B,
• transfuzje krwi przed 1990 r.,
• obecni lub wcześniej zażywający narkotyki dożylnie,
• bieżąca lub przebyta dializa,
• kontakt domowy z pacjentem zakażonym wirusem zapalenia wątroby typu B,
• aktualna lub wcześniejsza aktywność seksualna wysokiego ryzyka,
• piercing lub tatuaże,
• matka, u której stwierdzono wirusowe zapalenie wątroby typu B
• historia sugerująca zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, np. ciemny mocz, żółtaczka, ból w prawym górnym kwadrancie.
• Dodatkowi pacjenci według uznania badacza Wytyczne dotyczące postępowania w punkcie 6 przedstawiono zgodnie z wynikami wyjściowej oceny miana wirusa i markerów serologicznych zapalenia wątroby typu B.

Badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C

Pacjenci, u których występuje którykolwiek z poniższych czynników ryzyka zapalenia wątroby typu C, powinni zostać poddani badaniu ilościowemu RNA-PCR:

• stwierdzone lub podejrzewane przebyte zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (w tym pacjenci leczeni interferonem w przeszłości),
• transfuzje krwi przed 1990 r.,
• obecni lub wcześniej zażywający narkotyki dożylnie,
• bieżąca lub przebyta dializa,
• kontakt domowy pacjenta zakażonego wirusem zapalenia wątroby typu C,
• aktualna lub wcześniejsza aktywność seksualna wysokiego ryzyka,
• piercing czy tatuaże. Według uznania badacza, dodatkowych pacjentów można również przebadać w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C.

Wytyczne dotyczące postępowania w punkcie 6 przedstawiono zgodnie z wynikami wyjściowej oceny miana wirusa zapalenia wątroby typu C.