Everolimus og Letrozol eller hormonbehandling for å behandle endometriekreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet fremskreden (FIGO stadium III eller IV), vedvarende eller tilbakevendende endometriekarsinom, som sannsynligvis ikke kan helbredes ved kirurgi eller strålebehandling. Histologisk dokumentasjon av residiv er ikke nødvendig.
• Alle pasienter skal ha målbar sykdom. Målbar sykdom er definert av RECIST versjon 1.1). Målbar sykdom er definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres). Hver lesjon må være større enn eller lik 10 mm når den måles ved CT-, MR- eller kalipermåling ved klinisk undersøkelse; eller større enn eller lik 20 mm målt ved røntgen av thorax. Lymfeknuter må være større enn eller lik 15 mm i kort akse når de måles med CT eller MR (se avsnitt 8).
• Pasienter må ha minst én "mållesjon" som skal brukes til å vurdere respons på denne protokollen som definert av RECIST 1.1 (avsnitt 8.1). Tumorer innenfor et tidligere bestrålt felt vil bli utpekt som "ikke-mål" lesjoner med mindre progresjon er dokumentert eller en biopsi oppnås for å bekrefte persistens minst 90 dager etter fullført strålebehandling.
• Forutgående kjemoradioterapi for tilbakefall av bekkenet er tillatt. Forutgående kjemoterapi i adjuvant setting for sykdom i stadium I, II eller III er tillatt.

Merk: Ingen tidligere kjemoterapi ved sykdom i stadium IV er tillatt med mindre pasienten var uten tegn på sykdom ved fullføring av kjemoterapi og hadde minst seks måneders progresjonsfri overlevelse siden fullført kjemoterapi.

Uavhengig av omstendigheter er ikke mer enn ett tidligere kjemoterapiregime (inkludert kjemo-strålebehandling) tillatt.

• Pasient skal kunne ta p.o. medisiner.
• Ytelsesstatus må være 0-1.
• Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

MERK: Institusjonell/laboratorie øvre normalgrense = ULN Institusjonell/laboratorisk nedre normalgrense = LLN

• Benmargsfunksjon:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn eller lik 1500/mcl
  • Blodplater større enn eller lik 100 000 celler/mcl
  • Hemoglobin større enn eller lik 9 g/dL

• Koagulasjon

  • INR mindre enn eller lik 1,5 x ULN (eller i området INR, vanligvis mellom 2 og 3, hvis en pasient er på en stabil dose terapeutisk warfarin).

• Nyrefunksjon:

  • Kreatinin mindre enn eller lik 1,5 x ULN

• Leverfunksjon:

  • Bilirubin mindre enn eller lik 1,5 x ULN
  • ALT og AST mindre enn eller lik 3 x ULN
  • Alkalisk fosfatase mindre enn eller lik 2,5 x ULN
  • Albumin større enn eller lik 2,8 g/dL

• Lipidpanel:

  • Fastende serumkolesterol mindre enn eller lik 300 mg/dL
  • Fastende triglyserider mindre enn eller lik 300 mg/
• Minst 4 uker må ha gått siden pasienten gjennomgikk en større operasjon (f.eks. større: hysterektomi, reseksjon av en lungeknute; mindre: plassering av sentralt venetilgangskateter).
• Det skal ha gått minst 4 uker siden pasienten fikk noen form for strålebehandling.
• Pasienter som har oppfylt pre-entry-kravene spesifisert i avsnitt 7.0
• Pasienter må ha signert et godkjent informert samtykke og autorisasjon som tillater utlevering av personlig helseinformasjon.
• Alle pasienter må være minst 18 år
• Pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest før studiestart og praktisere en svært effektiv prevensjonsform.

Under studiebehandlingen og i 8 uker etter avsluttet behandling. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer kombinasjon av to av følgende:

• Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller;
• Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS);
• Barriereprevensjonsmetoder: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille;
• Total avholdenhet eller;
• Mann/kvinnelig sterilisering. Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med passende klinisk profil (f. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før randomisering. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder, først når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som tidligere har fått everolimus, en hvilken som helst annen mTOR-hemmer eller et hvilket som helst middel rettet mot PI3K/AKT/mTOR-veien.
• Kjent intoleranse eller overfølsomhet overfor Everolimus eller andre rapamycinanaloger (f. sirolimus, temsirolimus)
• Pasienter som tidligere har fått hormonbehandling for endometriekreft.
• Pasienter med samtidig invasiv malignitet eller en historie med andre invasive maligniteter, med unntak av ikke-melanom hudkreft, ekskluderes hvis det er tegn på at annen malignitet har vært tilstede i løpet av de siste fem årene. Pasienter ekskluderes også dersom deres tidligere kreftbehandling kontraindiserer denne protokollen.
• Pasienter som får kronisk behandling med systemiske steroider eller et annet immunsuppressivt middel.
• Pasienter med aktiv eller ukontrollert systemisk infeksjon.
• Ukontrollert diabetes mellitus som definert av HbA1c >8 % til tross for adekvat behandling. Pasienter med en kjent historie med nedsatt fastende glukose eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderes, men blodsukker og antidiabetisk behandling må overvåkes nøye gjennom hele studien og justeres etter behov.

• Kjent alvorlig svekket lungefunksjon, inkludert:

  • CTCAE grad 2 (eller høyere) hypoksi (redusert oksygenmetning ved trening [f.eks. pulsoksymeter <88 %]; intermitterende tilleggsoksygen)

• Pasienter med en kjent historie med hjertesykdom. Dette inkluderer:
• Ukontrollert hypertensjon, definert som systolisk større enn 150 mm Hg eller diastolisk større enn 90 mm Hg til tross for antihypertensive medisiner.
• Hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før registrering.
• New York Heart Association (NYHA) klasse II eller høyere kongestiv hjertesvikt.
• Anamnese med alvorlig ventrikkelarytmi (dvs. ventrikkeltakykardi eller ventrikkelflimmer) eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering. Dette inkluderer ikke asymptomatisk atrieflimmer med kontrollert ventrikkelfrekvens.
• Cerebrovaskulær ulykke (CVA, hjerneslag), forbigående iskemisk angrep (TIA) innen 6 måneder før første dato for studiebehandling.
• Pasienter som er gravide eller ammer.
• Pasienter med kjente metastaser i sentralnervesystemet.
• Pasienter med kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Pasienter med nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av everolimus (f.eks. ulcerøs sykdom; ukontrollert kvalme, oppkast og/eller diaré; malabsorpsjonssyndrom; kliniske tegn og symptomer på gastrointestinal obstruksjon; og/eller pasienter som trenger parenteral hydrering og/eller ernæring).
• Pasienter som planlegger å motta levende svekkede vaksiner innen 1 uke etter oppstart av everolimus og under studien. Pasienten bør også unngå nærkontakt med andre som har fått levende svekkede vaksiner. Eksempler på levende svekkede vaksiner inkluderer intranasal influensa, meslinger, kusma, røde hunder, oral polio, BCG, gul feber, varicella og TY21a tyfusvaksiner.
• Pasienter med aktiv blødning eller patologiske tilstander som medfører høy risiko for blødning, slik som kjent blødningsforstyrrelse eller koagulopati.
• Pasienter som for øyeblikket er en del av eller har deltatt i en klinisk undersøkelse med et undersøkelsesmiddel innen 30 dager før dosering.

• Pasienter må være i stand til å følge samtidige medisineringsrestriksjoner:

  • Unngå bruk av sterke CYP3A/PgP-hemmere (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, atazanavir, nefazodon, sakinavir, telitromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir, vorikonazol).
  • Vær forsiktig når det administreres sammen med moderate CYP3A4/PgP-hemmere (f.eks. amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, erytromycin, flukonazol, verapamil, diltiazem).
  • Grapefrukt, grapefruktjuice og andre matvarer som er kjent for å hemme cytokrom P450 og PgP-aktivitet kan øke eksponeringen for everolimus og bør unngås under behandling.
  • Unngå bruk av samtidig sterke CYP3A4/PgP-induktorer (f.eks. fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin og fenobarbital).
  • Johannesurt kan redusere everolimus-eksponeringen uforutsigbart og bør unngås.
• Pasienter med aktiv hepatitt B eller C. Screening for hepatitt B

Før randomisering/start av everolimus bør følgende tre kategorier av pasienter testes for hepatitt B viral belastning og serologiske markører, det vil si HBsAg, HBcAb, HBsAb og kvantitativ hepatitt B DNA PCR (HBV-DNA):

• Alle pasienter som i dag bor i (eller har bodd i) Asia, Afrika, Sentral- og Sør-Amerika, Øst-Europa, Spania, Portugal og Hellas.

[http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2012/chapter-3-infectious-diseases-related-to-travel/hepatitis-b.htm]

• Pasienter med noen av følgende risikofaktorer:
• kjent eller mistenkt tidligere hepatitt B-infeksjon,
• blodoverføring(er) før 1990,
• nåværende eller tidligere intravenøse narkotikabrukere,
• nåværende eller tidligere dialyse,
• husholdningskontakt med hepatitt B-infiserte pasient(er),
• nåværende eller tidligere høyrisiko seksuell aktivitet,
• kroppspiercing eller tatoveringer,
• mor kjent for å ha hepatitt B
• historie som tyder på hepatitt B-infeksjon, for eksempel mørk urin, gulsott, smerter i øvre høyre kvadrant.
• Ytterligere pasienter etter etterforskerens skjønn. Behandlingsretningslinjene, i seksjon 6, er gitt i henhold til resultatene av baselinevurderingen av viral belastning og serologiske markører for hepatitt B.

Screening for hepatitt C

Pasienter med noen av følgende risikofaktorer for hepatitt C bør testes med kvantitativ RNA-PCR:

• kjent eller mistenkt tidligere hepatitt C-infeksjon (inkludert pasienter med tidligere "kurativ" interferonbehandling),
• blodoverføringer før 1990,
• nåværende eller tidligere intravenøse narkotikabrukere,
• nåværende eller tidligere dialyse,
• husholdningskontakt med hepatitt C-infiserte pasient(er),
• nåværende eller tidligere høyrisiko seksuell aktivitet,
• kroppspiercing eller tatoveringer. Etter etterforskerens skjønn kan ytterligere pasienter også testes for hepatitt C.

Retningslinjene for behandling i avsnitt 6 er gitt i henhold til resultatene av baseline-vurderingen av hepatitt C viral belastning.