Эверолимус и летрозол или гормональная терапия для лечения рака эндометрия

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную прогрессирующую (стадия III или IV по FIGO), персистирующую или рецидивирующую карциному эндометрия, которая вряд ли поддается излечению хирургическим путем или лучевой терапией. Гистологическая документация рецидива не требуется.
• У всех пациентов должно быть измеримое заболевание. Поддающееся измерению заболевание определяется RECIST версии 1.1). Поддающееся измерению заболевание определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, подлежащий регистрации). Каждое поражение должно быть больше или равно 10 мм при измерении с помощью КТ, МРТ или штангенциркуля при клиническом обследовании; или больше или равно 20 мм при измерении с помощью рентгенографии грудной клетки. Лимфатические узлы должны быть больше или равны 15 мм по короткой оси при измерении с помощью КТ или МРТ (см. раздел 8).
• Пациенты должны иметь по крайней мере одно «целевое поражение», которое будет использоваться для оценки ответа на этот протокол, как определено в RECIST 1.1 (раздел 8.1). Опухоли в ранее облученном поле будут обозначаться как «нецелевые» поражения, если только не будет документально подтверждено прогрессирование или получена биопсия для подтверждения персистенции по крайней мере через 90 дней после завершения лучевой терапии.
• Предварительная химиолучевая терапия при тазовом рецидиве разрешена. Допускается предварительная химиотерапия в качестве адъювантной терапии при I, II или III стадии заболевания.

Примечание. Никакая предшествующая химиотерапия в условиях стадии заболевания IV не допускается, за исключением случаев, когда у пациента не было признаков заболевания на момент завершения химиотерапии и имелась по крайней мере шестимесячная выживаемость без прогрессирования после завершения химиотерапии.

Независимо от обстоятельств, допускается не более одного предшествующего режима химиотерапии (включая химиолучевую терапию).

• Пациент должен быть в состоянии принимать перорально. лекарства.
• Статус производительности должен быть 0-1.
• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

ПРИМЕЧАНИЕ. Верхний предел нормы для учреждения/лаборатории = ВГН. Нижний предел нормы для учреждения/лаборатории = НГН.

• Функция костного мозга:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) больше или равно 1500/мкл
  • Тромбоциты больше или равны 100 000 клеток/мкл
  • Гемоглобин выше или равен 9 г/дл

• Коагуляция

  • МНО меньше или равно 1,5 x ВГН (или находится в диапазоне МНО, обычно от 2 до 3, если пациент получает стабильную дозу терапевтического варфарина).

• Почечная функция:

  • Креатинин меньше или равен 1,5 x ULN

• Функция печени:

  • Билирубин меньше или равен 1,5 x ULN
  • АЛТ и АСТ меньше или равны 3 х ВГН
  • Щелочная фосфатаза меньше или равна 2,5 x ULN
  • Альбумин больше или равен 2,8 г/дл

• Липидная панель:

  • Холестерин сыворотки натощак меньше или равен 300 мг/дл
  • Триглицериды натощак менее или равные 300 мг/сут.
• Должно пройти не менее 4 недель после того, как пациент перенес какую-либо серьезную операцию (например, обширную: гистерэктомию, резекцию узла в легком; малую: установку катетера центрального венозного доступа).
• С момента лучевой терапии должно пройти не менее 4 недель.
• Пациенты, выполнившие предварительные требования, указанные в Разделе 7.0.
• Пациенты должны подписать утвержденное информированное согласие и разрешение, разрешающее разглашение личной медицинской информации.
• Все пациенты должны быть не моложе 18 лет.
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность до включения в исследование и применять высокоэффективную форму контрацепции.

Во время исследуемого лечения и в течение 8 недель после прекращения лечения. Высокоэффективные методы контрацепции включают комбинацию любых двух из следующих:

• Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или;
• Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС);
• Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием;
• Полное воздержание или;
• Мужская/женская стерилизация. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до рандомизации. В случае одной только овариэктомии только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые ранее получали эверолимус, любой другой ингибитор mTOR или любой агент, воздействующий на путь PI3K/AKT/mTOR.
• Известная непереносимость или гиперчувствительность к эверолимусу или другим аналогам рапамицина (например, сиролимус, темсиролимус)
• Пациентки, ранее получавшие гормональную терапию по поводу рака эндометрия.
• Пациенты с сопутствующим инвазивным злокачественным новообразованием или наличием в анамнезе других инвазивных злокачественных новообразований, за исключением немеланомного рака кожи, исключаются, если имеются какие-либо признаки наличия других злокачественных новообразований в течение последних пяти лет. Пациенты также исключаются, если их предыдущее лечение рака противопоказано этим протоколом.
• Пациенты, получающие длительное лечение системными стероидами или другим иммунодепрессантом.
• Пациенты с активной или неконтролируемой системной инфекцией.
• Неконтролируемый сахарный диабет, определяемый уровнем HbA1c >8%, несмотря на адекватную терапию. Пациенты с известными нарушениями уровня глюкозы натощак или сахарным диабетом (СД) в анамнезе могут быть включены, однако уровень глюкозы в крови и антидиабетическое лечение необходимо тщательно контролировать на протяжении всего исследования и при необходимости корректировать.

• Известные серьезные нарушения функции легких, в том числе:

  • Гипоксия 2 степени (или выше) по CTCAE (снижение насыщения кислородом при физической нагрузке [например, пульсоксиметрия <88%]; периодическая подача дополнительного кислорода)

• Пациенты с известным анамнезом сердечно-сосудистых заболеваний. Это включает в себя:
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое давление более 150 мм рт. ст. или диастолическое более 90 мм рт. ст., несмотря на прием антигипертензивных препаратов.
• Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до постановки на учет.
• Застойная сердечная недостаточность класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Серьезная желудочковая аритмия в анамнезе (например, желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков) или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения. Это не включает бессимптомную фибрилляцию предсердий с контролируемой частотой желудочков.
• Нарушение мозгового кровообращения (ЦВС, инсульт), транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение 6 мес до первого дня начала исследуемой терапии.
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью.
• Пациенты с известными метастазами в ЦНС.
• Пациенты с известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Пациенты с нарушением функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечными заболеваниями, которые могут значительно изменить всасывание эверолимуса (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота и/или диарея, синдром мальабсорбции, клинические признаки и симптомы желудочно-кишечной непроходимости и/или пациенты, которым требуется парентеральная гидратация и/или питание).
• Пациенты, которые планируют получить живые аттенуированные вакцины в течение 1 недели после начала приема эверолимуса и во время исследования. Пациент также должен избегать тесного контакта с другими людьми, получившими живые аттенуированные вакцины. Примеры живых аттенуированных вакцин включают интраназальные вакцины против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, орального полиомиелита, БЦЖ, желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа TY21a.
• Пациенты с активным кровотечением или патологическими состояниями, сопряженными с высоким риском кровотечения, такими как известное нарушение свертываемости крови или коагулопатия.
• Пациенты, которые в настоящее время участвуют или участвовали в каком-либо клиническом исследовании исследуемого препарата в течение 30 дней до дозирования.

• Пациенты должны быть в состоянии следовать сопутствующим лекарственным ограничениям:

  • Избегайте использования сильных ингибиторов CYP3A/PgP (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазодон, саквинавир, телитромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир, вориконазол).
  • Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4/PgP (например, ампренавиром, фосампренавиром, апрепитантом, эритромицином, флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом).
  • Грейпфрут, грейпфрутовый сок и другие продукты, которые, как известно, ингибируют активность цитохрома Р450 и PgP, могут увеличить экспозицию эверолимуса, и их следует избегать во время лечения.
  • Избегайте одновременного применения сильных индукторов CYP3A4/PgP (например, фенитоина, карбамазепина, рифампина, рифабутина, рифапентина и фенобарбитала).
  • Зверобой может непредсказуемо снизить воздействие эверолимуса, и его следует избегать.
• Пациенты с активным гепатитом В или С. Скрининг на гепатит В

Перед рандомизацией/началом приема эверолимуса следующие три категории пациентов должны пройти тестирование на вирусную нагрузку гепатита В и серологические маркеры, то есть HBsAg, HBcAb, HBsAb и количественную ПЦР ДНК гепатита В (HBV-DNA):

• Все пациенты, которые в настоящее время живут (или жили) в Азии, Африке, Центральной и Южной Америке, Восточной Европе, Испании, Португалии и Греции.

[http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2012/chapter-3-infectious-diseases-related-to-travel/hepatitis-b.htm]

• Пациенты с любым из следующих факторов риска:
• известная или подозреваемая инфекция гепатита В в прошлом,
• переливание(я) крови до 1990 года,
• нынешние или бывшие потребители наркотиков внутривенно,
• текущий или предшествующий диализ,
• бытовой контакт с больным(и) гепатитом В,
• текущая или предшествующая сексуальная активность с высоким риском,
• пирсинг или татуировки,
• известно, что у матери гепатит В
• анамнез, указывающий на инфекцию гепатита В, например, темная моча, желтуха, боль в правом подреберье.
• Дополнительные пациенты на усмотрение исследователя. Рекомендации по ведению в Разделе 6 представлены в соответствии с результатами исходной оценки вирусной нагрузки и серологических маркеров гепатита В.

Скрининг на гепатит С

Пациенты с любым из следующих факторов риска гепатита С должны быть проверены с помощью количественной РНК-ПЦР:

• известная или подозреваемая инфекция гепатита С в прошлом (включая пациентов, прошедших «лечебное» лечение интерфероном),
• переливание крови до 1990 г.,
• нынешние или бывшие потребители наркотиков внутривенно,
• текущий или предшествующий диализ,
• бытовой контакт с больным(и) гепатитом С,
• текущая или предшествующая сексуальная активность с высоким риском,
• пирсинг или татуировки. По усмотрению исследователя, дополнительные пациенты также могут быть проверены на гепатит С.

Рекомендации по ведению в Разделе 6 представлены в соответствии с результатами исходной оценки вирусной нагрузки гепатита С.