Everolimus en letrozol of hormonale therapie om endometriumkanker te behandelen

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigd gevorderd (FIGO stadium III of IV), aanhoudend of recidiverend endometriumcarcinoom hebben, dat waarschijnlijk niet te genezen is door chirurgie of radiotherapie. Histologische documentatie van het recidief is niet vereist.
• Alle patiënten moeten een meetbare ziekte hebben. Meetbare ziekte wordt gedefinieerd door RECIST versie 1.1). Meetbare ziekte wordt gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter). Elke laesie moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 10 mm wanneer gemeten door CT, MRI of schuifmaatmeting door klinisch onderzoek; of groter dan of gelijk aan 20 mm, gemeten met een thoraxfoto. Lymfeklieren moeten groter zijn dan of gelijk zijn aan 15 mm in de korte as, gemeten met CT of MRI (zie rubriek 8).
• Patiënten moeten ten minste één "doellaesie" hebben om de respons op dit protocol te beoordelen, zoals gedefinieerd in RECIST 1.1 (paragraaf 8.1). Tumoren in een eerder bestraald veld zullen worden aangemerkt als "niet-doelwit"-laesies, tenzij progressie wordt gedocumenteerd of een biopsie wordt verkregen om persistentie te bevestigen ten minste 90 dagen na voltooiing van de bestralingstherapie.
• Voorafgaande chemoradiotherapie bij een bekkenrecidief is toegestaan. Voorafgaande chemotherapie in de adjuvante setting voor ziekte van stadium I, II of III is toegestaan.

Opmerking: Voorafgaande chemotherapie in de setting van stadium IV-ziekte is niet toegestaan, tenzij de patiënt geen bewijs van ziekte had aan het einde van de chemotherapie en ten minste zes maanden progressievrije overleving had sinds de voltooiing van de chemotherapie.

Ongeacht de omstandigheden is niet meer dan één eerdere chemokuur (inclusief chemo-radiotherapie) toegestaan.

• Patiënt moet in staat zijn om p.o. medicijnen.
• Prestatiestatus moet 0-1 zijn.
• Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

OPMERKING: Institutionele/laboratorium bovengrens van normaal = ULN Institutionele/laboratorium ondergrens van normaal = LLN

• Beenmergfunctie:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1.500/mcl
  • Bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000 cellen/mcl
  • Hemoglobine groter dan of gelijk aan 9 g/dL

• Coagulatie

  • INR lager dan of gelijk aan 1,5 x ULN (of binnen het INR-bereik, gewoonlijk tussen 2 en 3, als een patiënt een stabiele dosis therapeutische warfarine gebruikt).

• Nierfunctie:

  • Creatinine lager dan of gelijk aan 1,5 x ULN

• Leverfunctie:

  • Bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 x ULN
  • ALAT en ASAT kleiner dan of gelijk aan 3 x ULN
  • Alkalische fosfatase kleiner dan of gelijk aan 2,5 x ULN
  • Albumine groter dan of gelijk aan 2,8 g/dL

• Lipide-paneel:

  • Nuchter serumcholesterol lager dan of gelijk aan 300 mg/dL
  • Nuchtere triglyceriden minder dan of gelijk aan 300 mg/
• Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken sinds de patiënt een grote operatie heeft ondergaan (bijv. grote operatie: hysterectomie, resectie van een longknobbel; kleine: plaatsing van een centraal veneuze toegangskatheter).
• Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken sinds de patiënt radiotherapie heeft gekregen.
• Patiënten die hebben voldaan aan de pre-entry vereisten gespecificeerd in rubriek 7.0
• Patiënten moeten een goedgekeurde geïnformeerde toestemming en toestemming hebben ondertekend voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie.
• Alle patiënten moeten minstens 18 jaar oud zijn
• Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben voordat ze aan de studie beginnen en een zeer effectieve vorm van anticonceptie toepassen.

Tijdens de studiebehandeling en gedurende 8 weken na het stoppen van de behandeling. Zeer effectieve anticonceptiemethoden omvatten een combinatie van twee van de volgende:

• Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of;
• Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS);
• Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil;
• Totale onthouding of;
• Mannelijke/vrouwelijke sterilisatie. Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders hebben ondergaan ten minste zes weken voorafgaand aan randomisatie. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw alleen beschouwd als niet in de vruchtbare leeftijd als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder everolimus, een andere mTOR-remmer of een middel tegen de PI3K/AKT/mTOR-route hebben gekregen.
• Bekende intolerantie of overgevoeligheid voor Everolimus of andere rapamycine-analogen (bijv. sirolimus, temsirolimus)
• Patiënten die eerder hormonale therapie hebben gekregen voor endometriumkanker.
• Patiënten met bijkomende invasieve maligniteiten of een voorgeschiedenis van andere invasieve maligniteiten, met uitzondering van niet-melanome huidkanker, worden uitgesloten als er in de afgelopen vijf jaar enig bewijs is van andere maligniteiten. Patiënten worden ook uitgesloten als hun eerdere kankerbehandeling dit protocol contra-indiceert.
• Patiënten die chronisch worden behandeld met systemische steroïden of een ander immunosuppressivum.
• Patiënten met actieve of ongecontroleerde systemische infectie.
• Ongecontroleerde diabetes mellitus zoals gedefinieerd door HbA1c >8% ondanks adequate therapie. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van gestoorde nuchtere glucose of diabetes mellitus (DM) kunnen worden opgenomen, maar de bloedglucose en antidiabetische behandeling moeten tijdens het onderzoek nauwlettend worden gevolgd en indien nodig worden aangepast.

• Bekende ernstig verminderde longfunctie, waaronder:

  • CTCAE graad 2 (of hoger) hypoxie (verminderde zuurstofverzadiging bij inspanning [bijv. pulsoximeter <88%]; intermitterende extra zuurstof)

• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hartaandoeningen. Dit bevat:
• Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als systolisch hoger dan 150 mm Hg of diastolisch hoger dan 90 mm Hg ondanks antihypertensiva.
• Myocardinfarct of instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie.
• New York Heart Association (NYHA) Klasse II of hoger congestief hartfalen.
• Geschiedenis van ernstige ventriculaire aritmie (d.w.z. ventriculaire tachycardie of ventriculaire fibrillatie) of ernstige hartritmestoornissen die medicatie vereisen. Dit geldt niet voor asymptomatische atriale fibrillatie met gecontroleerde ventriculaire frequentie.
• Cerebrovasculair accident (CVA, beroerte), voorbijgaande ischemische aanval (TIA) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste datum van studietherapie.
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Patiënten met bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel.
• Patiënten met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Patiënten met een stoornis van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van everolimus significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte; ongecontroleerde misselijkheid, braken en/of diarree; malabsorptiesyndroom; klinische tekenen en symptomen van gastro-intestinale obstructie; en/of patiënten die parenterale hydratatie en/of voeding).
• Patiënten die van plan zijn levende verzwakte vaccins te krijgen binnen 1 week na de start van everolimus en tijdens de studie. De patiënt moet ook nauw contact vermijden met anderen die levende verzwakte vaccins hebben gekregen. Voorbeelden van levende verzwakte vaccins zijn intranasale griep-, mazelen-, bof-, rubella-, orale polio-, BCG-, gele koorts-, varicella- en TY21a-tyfusvaccins.
• Patiënten met actieve bloedingen of pathologische aandoeningen die een hoog risico op bloedingen met zich meebrengen, zoals een bekende bloedingsstoornis of coagulopathie.
• Patiënten die momenteel deel uitmaken van of hebben deelgenomen aan een klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan de dosering.

• Patiënten moeten gelijktijdige medicatiebeperkingen kunnen volgen:

  • Vermijd het gebruik van sterke CYP3A/PgP-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, atazanavir, nefazodon, saquinavir, telitromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazol).
  • Wees voorzichtig bij gelijktijdige toediening met matige CYP3A4/PgP-remmers (bijv. amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, erytromycine, fluconazol, verapamil, diltiazem).
  • Grapefruit, grapefruitsap en andere voedingsmiddelen waarvan bekend is dat ze de activiteit van cytochroom P450 en PgP remmen, kunnen de blootstelling aan everolimus verhogen en moeten tijdens de behandeling worden vermeden.
  • Vermijd gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4/PgP-inductoren (bijv. fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine, rifapentine en fenobarbital).
  • Sint-janskruid kan de blootstelling aan everolimus op onvoorspelbare wijze verminderen en moet worden vermeden.
• Patiënten met actieve hepatitis B of C. Screening op hepatitis B

Voorafgaand aan randomisatie/start van everolimus dienen de volgende drie categorieën patiënten getest te worden op hepatitis B viral load en serologische markers, dat wil zeggen HBsAg, HBcAb, HBsAb en kwantitatieve hepatitis B DNA PCR (HBV-DNA):

• Alle patiënten die momenteel wonen (of hebben gewoond in) Azië, Afrika, Midden- en Zuid-Amerika, Oost-Europa, Spanje, Portugal en Griekenland.

[http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2012/chapter-3-infectious-diseases-related-to-travel/hepatitis-b.htm]

• Patiënten met een van de volgende risicofactoren:
• bekende of vermoede hepatitis B-infectie in het verleden,
• bloedtransfusie(s) vóór 1990,
• huidige of eerdere intraveneuze drugsgebruikers,
• huidige of eerdere dialyse,
• huishoudelijk contact met met hepatitis B geïnfecteerde patiënt(en),
• huidige of eerdere risicovolle seksuele activiteit,
• piercings of tatoeages,
• moeder waarvan bekend is dat ze hepatitis B heeft
• voorgeschiedenis die wijst op een hepatitis B-infectie, bijv. donkere urine, geelzucht, pijn in het rechter bovenkwadrant.
• Extra patiënten naar goeddunken van de onderzoeker De richtlijnen voor behandeling, in rubriek 6, worden gegeven op basis van de resultaten van de basislijnbeoordeling van de virale belasting en serologische markers voor hepatitis B.

Screening op hepatitis C

Patiënten met een van de volgende risicofactoren voor hepatitis C moeten worden getest met behulp van kwantitatieve RNA-PCR:

• bekende of vermoede hepatitis C-infectie in het verleden (inclusief patiënten met interferon 'curatieve' behandeling in het verleden),
• bloedtransfusies vóór 1990,
• huidige of eerdere intraveneuze drugsgebruikers,
• huidige of eerdere dialyse,
• huishoudelijk contact van met hepatitis C geïnfecteerde patiënt(en),
• huidige of eerdere risicovolle seksuele activiteit,
• piercings of tatoeages. Naar goeddunken van de onderzoeker kunnen ook andere patiënten worden getest op hepatitis C.

De richtlijnen voor behandeling, in rubriek 6, worden gegeven op basis van de resultaten van de basisbeoordeling van de virale belasting van hepatitis C.