Fase I undersøgelse MK-3475 med kemoterapi hos patienter med avanceret GI-kræft (MK-3475 GI)

Inklusionskriterier:

• Fase I: Patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk gastrointestinal malignitet, som mFOLFOX6 er indiceret til behandling
• Sikkerhedsudvidelse: Patienter med en af ​​følgende lokalt fremskredne, inoperable eller metastatiske patologisk bekræftede diagnoser: Kolorektalt karcinom og appendicealt adenokarcinom, gastro-øsofageal-karcinom Bemærk: esophageal planocellulært karcinom er ekskluderende, galde-kanal-karcinom er eksklusivt carcinom, pancreato-karcinom. Karcinom
• Patienter skal være villige til at give og have tilgængelig formalinfikseret paraffinindlejret vævsprøve fra arkivvæv eller nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion til central analyse. Bemærk: Fine Needle Aspiration's (FNA), frosne prøver, indlejrede plastikprøver, celleblokke, blodpropper, knogle-, knoglemarvs- eller cytologiske prøver er ekskluderende
• Patienter skal have målbar sygdom baseret på irRECIST (kun sikkerhedsudvidelse)
• Patienter skal være fyldt 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke
• Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale
• Patienter skal demonstrere tilstrækkelig organfunktion baseret på screeninglaboratorier udført inden for 14 dage efter behandlingsstart
• Patienter må have modtaget forudgående behandling med mFOLFOX6. Hvis patienter i øjeblikket er i behandling med mFOLFOX6, skal forsøgspersonen have dokumenteret sygdomsprogression. Patienter skal også kunne tåle standard mFOLFOX6. Reduceret dosering af mFOLFOX6 ved tilmelding er udelukkende.
• Patienter skal være i stand til at give informeret samtykke og være villige til at underskrive en godkendt samtykkeerklæring, der er i overensstemmelse med føderale og institutionelle retningslinjer
• Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Emner i den fødedygtige alder er dem, der ikke har været kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i mere end 1 år
• Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi

Ekskluderingskriterier:

• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. Bemærk: Dexamethason før behandling på dag 1 i hver behandlingscyklus er tilladt
• Forsøgspersoner med større end eller lig med grad 2 neuropati
• Har haft et tidligere monoklonalt antistof inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. større end eller lig med grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere
• Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. mindre end eller lig med grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel. Bemærk: Hvis forsøgspersonen modtog en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før behandlingen påbegyndes
• Anamnese med mere end eller lig med grad 3 allergisk reaktion over for mFOLFOX6 (patienter, der med succes er blevet desensibiliseret over for oxaliplatin, er kvalificerede eller de, der er villige til at gennemgå desensibilisering under de første to cyklusser af mFOLFOX6 i henhold til institutionelle retningslinjer)
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling
• Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling
• Har en aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder eller en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom, eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi i barndommen ville være en undtagelse fra denne regel. Forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Forsøgspersoner med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjorgens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen
• Har en historie med interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis, der kræver steroider.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje)
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer). Bemærk: test er ikke påkrævet ved baseline, medmindre det er klinisk indiceret
• Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist). Bemærk: test er ikke påkrævet ved baseline, medmindre det er klinisk indiceret
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling
• Patienter er ikke berettigede, hvis de planlægger regelmæssig brug af NSAID'er i enhver dosis mere end 2 gange om ugen (i gennemsnit) eller aspirin på mere end 325 mg mindst tre gange om ugen i gennemsnit. Lavdosis aspirin, der ikke overstiger 100 mg/dag, er tilladt. Patienter, der accepterer at stoppe med almindelige NSAIDs eller højere doser aspirin, er berettigede, og der kræves ingen udvaskningsperiode.
• Patienten har betydelige blødningsforstyrrelser eller vaskulitis. Anamnese med signifikant (efter investigatorens mening) øvre gastrointestinale ulceration, øvre gastrointestinal blødning eller øvre gastrointestinal perforation inden for de seneste 3 år. Patienter med en anamnese med ulceration, blødning eller perforation i den nedre tarm er ikke udelukket.
• Tidligere allergisk reaktion eller overfølsomhed over for sulfonamider (kan tillades efter investigators skøn baseret på patienthistorien), celecoxib eller NSAID'er.
• Hjerterisikofaktorer, herunder: 1) Ukontrolleret højt blodtryk (systolisk blodtryk større end 150); 2) Ustabil angina; 3) Anamnese med dokumenteret myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke; 4 New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt.