Estudo Fase I MK-3475 com quimioterapia em pacientes com câncer gastrointestinal avançado (MK-3475 GI)

Critério de inclusão:

• Fase I: Pacientes com qualquer malignidade gastrointestinal localmente avançada ou metastática para a qual mFOLFOX6 é indicado para tratamento
• Expansão de segurança: Pacientes com um dos seguintes diagnósticos localmente avançados irressecáveis ​​ou metastáticos confirmados patologicamente: Carcinoma Colorretal e Adenocarcinoma de Apêndice, Carcinoma Gastro-Esofágico Observação: carcinoma de células escamosas de esôfago é excludente, Carcinoma de Trato Biliar Observação: Carcinoma hepatocelular está excluído, Pancreático Carcinoma
• Os pacientes devem estar dispostos a fornecer e ter disponível amostras de tecido embebidas em parafina fixadas em formalina de tecido de arquivo ou núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral para análise central. Nota: Aspiração por agulha fina (FNA), amostras congeladas, amostras embebidas em plástico, blocos de células, coágulos, osso, medula óssea ou espécimes citológicos são excludentes
• Os pacientes devem ter doença mensurável com base em irRECIST (somente expansão de segurança)
• Os pacientes devem ter 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho ECOG
• Os pacientes devem demonstrar função de órgão adequada com base em exames laboratoriais realizados dentro de 14 dias após o início do tratamento
• Os pacientes podem ter recebido tratamento prévio com mFOLFOX6. Se os pacientes estiverem atualmente recebendo tratamento com mFOLFOX6, o sujeito deve ter documentado a progressão da doença. Os pacientes também devem ser capazes de tolerar mFOLFOX6 padrão. A dosagem reduzida de mFOLFOX6 na inscrição é excludente.
• Os pacientes devem ser capazes de fornecer consentimento informado e dispostos a assinar um formulário de consentimento aprovado que esteja em conformidade com as diretrizes federais e institucionais
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou soro negativo para gravidez dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Sujeitos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo Sujeitos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por mais de 1 ano
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo

Critério de exclusão:

• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. Nota: A dexametasona antes do tratamento no dia 1 de cada ciclo de tratamento é permitida
• Indivíduos com neuropatia maior ou igual a Grau 2
• Teve um anticorpo monoclonal anterior dentro de 4 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, maior ou igual ao Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, menor ou igual ao Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente. Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• História de reação alérgica de grau 3 maior ou igual a mFOLFOX6 (pacientes dessensibilizados com sucesso à oxaliplatina são elegíveis ou aqueles dispostos a sofrer dessensibilização durante os dois primeiros ciclos de mFOLFOX6 de acordo com as diretrizes institucionais)
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental
• Tem uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou uma história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a esta regra. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides não seriam excluídos do estudo. Indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjorgen não serão excluídos do estudo
• Tem história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa que requer esteroides.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Recebeu terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anticorpo anti-antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação)
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2). Nota: o teste não é necessário na linha de base, a menos que clinicamente indicado
• Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado). Nota: o teste não é necessário na linha de base, a menos que clinicamente indicado
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental
• Os pacientes são inelegíveis se planejarem o uso regular de AINEs em qualquer dose mais de 2 vezes por semana (em média) ou aspirina em mais de 325 mg pelo menos três vezes por semana, em média. A aspirina em baixa dose não superior a 100 mg/dia é permitida. Os pacientes que concordam em interromper os AINEs regulares ou aspirina em dose mais alta são elegíveis e nenhum período de wash out é necessário.
• O paciente tem distúrbios hemorrágicos significativos ou vasculite. História de ulceração gastrointestinal superior significativa (na opinião do investigador), hemorragia gastrointestinal superior ou perfuração gastrointestinal superior nos últimos 3 anos. Pacientes com histórico de ulceração, sangramento ou perfuração na parte inferior do intestino não são excluídos.
• Reação alérgica prévia ou hipersensibilidade a sulfonamidas (pode ser permitida a critério do investigador com base no histórico do paciente), celecoxibe ou AINEs.
• Fatores de risco cardíaco, incluindo: 1) Hipertensão arterial não controlada (pressão arterial sistólica superior a 150); 2) Angina instável; 3) História de infarto do miocárdio documentado ou acidente vascular cerebral; 4 Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association.