Phase-I-Studie MK-3475 mit Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Magen-Darm-Krebs (MK-3475 GI)

Einschlusskriterien:

• Phase I: Patienten mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter gastrointestinaler Malignität, für deren Behandlung mFOLFOX6 indiziert ist
• Sicherheitserweiterung: Patienten mit einer der folgenden lokal fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten, pathologisch bestätigten Diagnosen: Kolorektales Karzinom und Appendiceales Adenokarzinom, Gastroösophageales Karzinom Hinweis: Plattenepithelkarzinom des Ösophagus ist ausschließend, Gallengangskarzinom Hinweis: Hepatozelluläres Karzinom ist ausgeschlossen, Pankreaskarzinom Karzinom
• Die Patienten müssen bereit sein, eine formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Gewebeprobe aus Archivgewebe oder eine neu gewonnene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion zur zentralen Analyse bereitzustellen und zur Verfügung zu haben. Hinweis: Feinnadelaspirationen (FNA), gefrorene Proben, in Kunststoff eingebettete Proben, Zellblöcke, Gerinnsel, Knochen, Knochenmark oder zytologische Proben sind ausgeschlossen
• Patienten müssen basierend auf irRECIST eine messbare Erkrankung haben (nur Sicherheitserweiterung)
• Die Patienten müssen am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 18 Jahre alt sein
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala haben
• Die Patienten müssen eine angemessene Organfunktion nachweisen, die auf Screening-Labors basiert, die innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden
• Patienten dürfen zuvor mit mFOLFOX6 behandelt worden sein. Wenn Patienten derzeit eine Behandlung mit mFOLFOX6 erhalten, muss der Proband eine dokumentierte Krankheitsprogression aufweisen. Patienten müssen auch Standard-mFOLFOX6 vertragen können. Eine reduzierte Dosierung von mFOLFOX6 bei der Einschreibung ist ausgeschlossen.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, eine informierte Einwilligung zu erteilen und bereit sein, eine genehmigte Einwilligungserklärung zu unterzeichnen, die den bundesstaatlichen und institutionellen Richtlinien entspricht
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Probanden im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die dies nicht getan haben chirurgisch sterilisiert wurden oder länger als 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten
• Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden

Ausschlusskriterien:

• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder verwendet ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Dexamethason vor der Behandlung an Tag 1 jedes Behandlungszyklus ist erlaubt
• Patienten mit Neuropathie Grad 2 oder mehr
• Hatte innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 einen früheren monoklonalen Antikörper oder hat sich von Nebenwirkungen aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Mitteln nicht erholt (d. h. größer oder gleich Grad 1 oder zu Studienbeginn).
• Hatte innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie oder hat sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. weniger als oder gleich Grad 1 oder zu Studienbeginn). Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Vorgeschichte einer allergischen Reaktion von mindestens Grad 3 auf mFOLFOX6 (Patienten, die erfolgreich gegenüber Oxaliplatin desensibilisiert wurden, sind geeignet oder solche, die bereit sind, sich während der ersten beiden Zyklen von mFOLFOX6 gemäß den institutionellen Richtlinien zu desensibilisieren)
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel. Personen, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren, topischen Steroiden oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Probanden mit Hypothyreose, die auf Hormonersatz oder Sjorgen-Syndrom stabil ist, werden nicht von der Studie ausgeschlossen
• Hat eine Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung oder aktiver, nicht infektiöser Pneumonitis, die Steroide erfordert.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper erhalten (einschließlich Ipilimumab oder alle anderen Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen)
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper). Hinweis: Tests zu Studienbeginn nicht erforderlich, es sei denn, dies ist klinisch indiziert
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen). Hinweis: Tests zu Studienbeginn nicht erforderlich, sofern nicht klinisch indiziert
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten
• Patienten sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn sie die regelmäßige Anwendung von NSAIDs in einer beliebigen Dosis mehr als 2 Mal pro Woche (im Durchschnitt) oder Aspirin in einer Dosis von mehr als 325 mg mindestens 3 Mal pro Woche im Durchschnitt planen. Niedrig dosiertes Aspirin von nicht mehr als 100 mg/Tag ist erlaubt. Patienten, die damit einverstanden sind, die regulären NSAIDs oder höher dosiertes Aspirin einzustellen, sind förderfähig, und es ist keine Auswaschphase erforderlich.
• Der Patient hat signifikante Blutungsstörungen oder Vaskulitis. Vorgeschichte signifikanter (nach Ansicht des Prüfarztes) oberer gastrointestinaler Ulzerationen, oberer gastrointestinaler Blutungen oder oberer gastrointestinaler Perforation innerhalb der letzten 3 Jahre. Patienten mit einer Vorgeschichte von Ulzerationen, Blutungen oder Perforationen im unteren Darm sind nicht ausgeschlossen.
• Frühere allergische Reaktion oder Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide (kann nach Ermessen des Prüfarztes basierend auf der Krankengeschichte erlaubt sein), Celecoxib oder NSAIDs.
• Herzrisikofaktoren einschließlich: 1) Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck über 150); 2) instabile Angina pectoris; 3) Vorgeschichte eines dokumentierten Myokardinfarkts oder zerebrovaskulären Unfalls; 4 Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association.