Étude de phase I MK-3475 avec chimiothérapie chez des patients atteints de cancers gastro-intestinaux avancés (MK-3475 GI)

Critère d'intégration:

• Phase I : Patients atteints de toute tumeur maligne gastro-intestinale localement avancée ou métastatique pour laquelle mFOLFOX6 est indiqué pour le traitement
• Extension de la sécurité : patients présentant l'un des diagnostics localement avancés non résécables ou métastatiques confirmés pathologiquement : carcinome colorectal et adénocarcinome appendiculaire, carcinome gastro-œsophagien Remarque : le carcinome épidermoïde de l'œsophage est exclu, carcinome des voies biliaires Carcinome
• Les patients doivent être disposés à fournir et à disposer d'un échantillon de tissu inclus dans de la paraffine fixée au formol à partir de tissus d'archives ou d'une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale pour analyse centrale. Remarque : Les prélèvements à l'aiguille fine (FNA), les échantillons congelés, les échantillons enrobés de plastique, les blocs cellulaires, les caillots, les échantillons d'os, de moelle osseuse ou cytologiques sont exclus.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable basée sur irRECIST (extension de sécurité uniquement)
• Les patients doivent être âgés de 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé
• Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG
• Les patients doivent démontrer une fonction d'organe adéquate, basée sur les laboratoires de dépistage effectués dans les 14 jours suivant le début du traitement
• Les patients sont autorisés à avoir reçu un traitement préalable avec mFOLFOX6. Si les patients reçoivent actuellement un traitement par mFOLFOX6, le sujet doit avoir documenté la progression de la maladie. Les patients doivent également être capables de tolérer le mFOLFOX6 standard. La réduction de la dose de mFOLFOX6 lors de l'inscription est exclusive.
• Les patients doivent être en mesure de fournir un consentement éclairé et disposés à signer un formulaire de consentement approuvé conforme aux directives fédérales et institutionnelles
• - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas ont été stérilisés chirurgicalement ou n'ont pas eu de règles depuis plus d'un an
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude

Critère d'exclusion:

• Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement
• A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai. Remarque : la dexaméthasone avant le traitement le jour 1 de chaque cycle de traitement est autorisée
• Sujets avec une neuropathie supérieure ou égale au grade 2
• A eu un anticorps monoclonal antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire supérieur ou égal au grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt
• A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire inférieur ou égal au grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré. Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
• Antécédents de réaction allergique supérieure ou égale au grade 3 au mFOLFOX6 (les patients désensibilisés avec succès à l'oxaliplatine sont éligibles ou ceux qui souhaitent subir une désensibilisation au cours des deux premiers cycles de mFOLFOX6 selon les directives institutionnelles)
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer du col de l'utérus in situ qui a subi un traitement potentiellement curatif
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai
• A une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs, de stéroïdes topiques ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou le syndrome de Sjorgen ne seront pas exclus de l'étude
• A des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse nécessitant des stéroïdes.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai
• A reçu un traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (y compris ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle)
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2). Remarque : les tests ne sont pas requis au départ, sauf indication clinique
• A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté). Remarque : les tests ne sont pas requis au départ, sauf indication clinique
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai
• Les patients ne sont pas éligibles s'ils prévoient d'utiliser régulièrement des AINS à n'importe quelle dose plus de 2 fois par semaine (en moyenne) ou de l'aspirine à plus de 325 mg au moins trois fois par semaine, en moyenne. L'aspirine à faible dose ne dépassant pas 100 mg/jour est autorisée. Les patients qui acceptent d'arrêter les AINS réguliers ou l'aspirine à dose plus élevée sont éligibles et aucune période de sevrage n'est requise.
• Le patient présente des troubles hémorragiques importants ou une vascularite. Antécédents d'ulcère gastro-intestinal supérieur significatif (de l'avis de l'investigateur), de saignement gastro-intestinal supérieur ou de perforation gastro-intestinale supérieure au cours des 3 dernières années. Les patients ayant des antécédents d'ulcération, de saignement ou de perforation de l'intestin inférieur ne sont pas exclus.
• Réaction allergique antérieure ou hypersensibilité aux sulfamides (peut être autorisée à la discrétion de l'investigateur en fonction des antécédents du patient), au célécoxib ou aux AINS.
• Facteurs de risque cardiaques comprenant : 1) hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique supérieure à 150) ; 2) angine de poitrine instable ; 3) Antécédents documentés d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral ; 4 Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association.