Estudio de fase I MK-3475 con quimioterapia en pacientes con cánceres gastrointestinales avanzados (MK-3475 GI)

Criterios de inclusión:

• Fase I: pacientes con cualquier neoplasia maligna gastrointestinal localmente avanzada o metastásica para la que esté indicado el tratamiento con mFOLFOX6
• Expansión de seguridad: Pacientes con uno de los siguientes diagnósticos localmente avanzados irresecables o metastásicos confirmados patológicamente: Carcinoma colorrectal y adenocarcinoma apendicular, Carcinoma gastroesofágico Nota: el carcinoma de células escamosas del esófago es excluyente, Carcinoma del tracto biliar Nota: Se excluye el carcinoma hepatocelular, pancreático Carcinoma
• Los pacientes deben estar dispuestos a proporcionar y tener disponible una muestra de tejido fijada en formalina e incrustada en parafina de tejido de archivo o una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral para el análisis central. Nota: La aspiración con aguja fina (FNA), las muestras congeladas, las muestras incrustadas en plástico, los bloques de células, los coágulos, el hueso, la médula ósea o las muestras citológicas son excluyentes.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible basada en irRECIST (solo expansión de seguridad)
• Los pacientes deben tener 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG
• Los pacientes deben demostrar una función orgánica adecuada según los análisis de laboratorio realizados dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento.
• Se permite que los pacientes hayan recibido tratamiento previo con mFOLFOX6. Si los pacientes están recibiendo actualmente tratamiento con mFOLFOX6, el sujeto debe tener una progresión documentada de la enfermedad. Los pacientes también deben poder tolerar mFOLFOX6 estándar. La dosificación reducida de mFOLFOX6 en el momento de la inscripción es excluyente.
• Los pacientes deben poder dar su consentimiento informado y estar dispuestos a firmar un formulario de consentimiento aprobado que cumpla con las pautas federales e institucionales.
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Las mujeres en edad fértil son aquellas que no han han sido esterilizados quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones por más de 1 año
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

• Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. Nota: Se permite la dexametasona antes del tratamiento el día 1 de cada ciclo de tratamiento.
• Sujetos con neuropatía mayor o igual a Grado 2
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas previas al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, mayor o igual al Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, menos o igual al Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente. Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
• Historial de reacción alérgica mayor o igual a grado 3 a mFOLFOX6 (los pacientes desensibilizados con éxito al oxaliplatino son elegibles o aquellos que estén dispuestos a someterse a la desensibilización durante los dos primeros ciclos de mFOLFOX6 según las pautas institucionales)
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores, esteroides tópicos o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjorgen no serán excluidos del estudio.
• Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa que requiere esteroides.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluyendo ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control)
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2). Nota: no se requieren pruebas al inicio a menos que estén clínicamente indicadas
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]). Nota: no se requieren pruebas al inicio del estudio a menos que esté clínicamente indicado
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba
• Los pacientes no son elegibles si planean el uso regular de AINE en cualquier dosis más de 2 veces por semana (en promedio) o aspirina en más de 325 mg al menos tres veces por semana, en promedio. Se permite la aspirina en dosis bajas que no superen los 100 mg/día. Los pacientes que aceptan suspender los AINE regulares o la aspirina en dosis más altas son elegibles y no se requiere un período de lavado.
• El paciente tiene trastornos hemorrágicos significativos o vasculitis. Antecedentes de ulceración gastrointestinal superior significativa (en opinión del investigador), hemorragia gastrointestinal superior o perforación gastrointestinal superior en los últimos 3 años. No se excluyen los pacientes con antecedentes de ulceración, sangrado o perforación en el intestino inferior.
• Reacción alérgica previa o hipersensibilidad a las sulfonamidas (se puede permitir según el criterio del investigador según el historial del paciente), celecoxib o AINE.
• Factores de riesgo cardíaco que incluyen: 1) Presión arterial alta no controlada (presión arterial sistólica superior a 150); 2) angina inestable; 3) Antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular documentados; 4 Insuficiencia cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association.