Исследование фазы I MK-3475 с химиотерапией у пациентов с распространенным раком желудочно-кишечного тракта (MK-3475 GI)

Критерии включения:

• Фаза I: пациенты с любым местнораспространенным или метастатическим злокачественным новообразованием желудочно-кишечного тракта, для лечения которых показан mFOLFOX6.
• Расширение безопасности: Пациенты с одним из следующих местнораспространенных нерезектабельных или метастатических патологически подтвержденных диагнозов: колоректальная карцинома и аппендикулярная аденокарцинома, желудочно-пищеводная карцинома Примечание: плоскоклеточный рак пищевода является исключением, рак желчевыводящих путей Примечание: гепатоцеллюлярная карцинома исключена, рак поджелудочной железы Карцинома
• Пациенты должны быть готовы предоставить и иметь в наличии фиксированный формалином образец ткани, залитый парафином, из архивной ткани или недавно полученной центральной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения для центрального анализа. Примечание. Тонкоигольная аспирация (FNA), замороженные образцы, образцы, залитые пластиком, клеточные блоки, сгустки, кости, костный мозг или цитологические образцы не являются исключением.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание на основе irRECIST (только расширение безопасности)
• Пациентам должно быть 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Иметь статус производительности 0 или 1 по шкале производительности ECOG.
• Пациенты должны продемонстрировать адекватную функцию органов на основе скрининговых лабораторных исследований, проведенных в течение 14 дней после начала лечения.
• Пациентам разрешается пройти предварительное лечение mFOLFOX6. Если пациенты в настоящее время получают лечение с помощью mFOLFOX6, у субъекта должно быть задокументировано прогрессирование заболевания. Пациенты также должны быть в состоянии переносить стандартный mFOLFOX6. Уменьшенная доза mFOLFOX6 при зачислении является исключением.
• Пациенты должны иметь возможность дать информированное согласие и быть готовыми подписать утвержденную форму согласия, которая соответствует федеральным и институциональным правилам.
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически стерильными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъектами детородного возраста являются те, кто не были хирургически стерилизованы или у них не было менструаций более 1 года
• Субъекты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения. Примечание. Разрешен прием дексаметазона перед лечением в 1-й день каждого цикла лечения.
• Субъекты с невропатией более или равной степени 2
• Имели предшествующее моноклональное антитело в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не восстановился (т. е. выше или равен степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, связанных с агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Прошел предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до дня исследования 1 или не восстановился (т. е. ниже или на уровне 1 степени или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом. Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• В анамнезе аллергическая реакция выше или равная 3 степени на mFOLFOX6 (пациенты, успешно прошедшие десенсибилизацию к оксалиплатину, имеют право или те, кто желает пройти десенсибилизацию в течение первых двух циклов mFOLFOX6 в соответствии с институциональными рекомендациями)
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов. Субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила. Субъекты, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров, местных стероидов или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования. Субъекты со стабильным гипотиреозом при заместительной гормональной терапии или синдромом Сьергена не будут исключены из исследования.
• Имеет в анамнезе интерстициальное заболевание легких или активный неинфекционный пневмонит, требующий стероидов.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Получал предшествующую терапию антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или антигеном-4, ассоциированным с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4) (включая ипилимумаб или любые другие антитела или лекарственные средства, специально воздействующие на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек)
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2). Примечание: тестирование не требуется на исходном уровне, если нет клинических показаний.
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]). Примечание: тестирование не требуется на исходном уровне, если нет клинических показаний.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения
• Пациенты не подходят, если они планируют регулярное использование НПВП в любой дозе более 2 раз в неделю (в среднем) или аспирина в дозе более 325 мг не менее трех раз в неделю в среднем. Разрешены низкие дозы аспирина, не превышающие 100 мг/день. Пациенты, которые соглашаются прекратить прием обычных НПВП или аспирина в более высоких дозах, имеют право на участие, и период вымывания не требуется.
• У пациента имеются выраженные нарушения свертываемости крови или васкулит. В анамнезе значительные (по мнению исследователя) язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта или перфорации верхних отделов желудочно-кишечного тракта в течение последних 3 лет. Не исключены пациенты с язвами, кровотечениями или перфорациями нижних отделов кишечника в анамнезе.
• Предшествующая аллергическая реакция или повышенная чувствительность к сульфонамидам (может быть разрешено по усмотрению исследователя на основании истории болезни пациента), целекоксибу или НПВП.
• Кардиологические факторы риска, включая: 1) неконтролируемое высокое кровяное давление (систолическое артериальное давление выше 150); 2) нестабильная стенокардия; 3) История документально подтвержденного инфаркта миокарда или нарушения мозгового кровообращения; 4 Сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.