Fase I-onderzoek MK-3475 met chemotherapie bij patiënten met vergevorderde gastro-intestinale kankers (MK-3475 GI)

Inclusiecriteria:

• Fase I: Patiënten met een lokaal gevorderde of gemetastaseerde gastro-intestinale maligniteit waarvoor mFOLFOX6 geïndiceerd is voor behandeling
• Veiligheidsuitbreiding: Patiënten met een van de volgende lokaal gevorderde, inoperabele of gemetastaseerde, pathologisch bevestigde diagnoses: colorectaal carcinoom en appendicaal adenocarcinoom, gastro-oesofageale carcinoom Opmerking: plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm is exclusief, galwegcarcinoom Opmerking: hepatocellulair carcinoom is uitgesloten, pancreas Carcinoom
• Patiënten moeten bereid zijn om in formaline gefixeerd in paraffine ingebed weefselmonster van archiefweefsel of nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie te verstrekken en beschikbaar te hebben voor centrale analyse. Opmerking: Fine Needle Aspiration's (FNA), bevroren monsters, in plastic ingebedde monsters, celblokken, stolsels, bot-, beenmerg- of cytologische monsters zijn uitgesloten
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben op basis van irRECIST (alleen veiligheidsuitbreiding)
• Patiënten moeten 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
• Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de ECOG-prestatieschaal
• Patiënten moeten een adequate orgaanfunctie aantonen op basis van screeningslaboratoria die binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling zijn uitgevoerd
• Patiënten mogen een eerdere behandeling met mFOLFOX6 hebben gehad. Als patiënten momenteel worden behandeld met mFOLFOX6, moet de patiënt gedocumenteerde ziekteprogressie hebben. Patiënten moeten ook standaard mFOLFOX6 kunnen verdragen. Verlaagde dosering van mFOLFOX6 bij inschrijving is uitsluiting.
• Patiënten moeten geïnformeerde toestemming kunnen geven en bereid zijn een goedgekeurd toestemmingsformulier te ondertekenen dat voldoet aan de federale en institutionele richtlijnen
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn om 2 methoden van anticonceptie te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. chirurgisch zijn gesteriliseerd of langer dan 1 jaar niet menstrueel zijn geweest
• Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de onderzoekstherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoekstherapie

Uitsluitingscriteria:

• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel of gebruikt een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling. Opmerking: Dexamethason voorafgaand aan de behandeling op dag 1 van elke behandelingscyclus is toegestaan
• Proefpersonen met meer dan of gelijk aan graad 2 neuropathie
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. hoger dan of gelijk aan graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. minder dan of gelijk aan graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel. Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen
• Geschiedenis van een allergische reactie groter dan of gelijk aan graad 3 op mFOLFOX6 (patiënten die met succes ongevoelig zijn gemaakt voor oxaliplatine komen in aanmerking of patiënten die bereid zijn om desensibilisatie te ondergaan tijdens de eerste twee cycli van mFOLFOX6 volgens de richtlijnen van de instelling)
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 3 maanden of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn. Proefpersonen met vitiligo of opgeloste kinderastma/atopie zouden een uitzondering op deze regel zijn. Proefpersonen die intermitterend gebruik van bronchusverwijders, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties nodig hebben, zouden niet van het onderzoek worden uitgesloten. Proefpersonen met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging of het syndroom van Sjorgen zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek
• Heeft een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling
• Eerder is behandeld met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-Cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam (inclusief ipilimumab of elk ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes)
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen). Opmerking: testen is bij aanvang niet vereist, tenzij klinisch geïndiceerd
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd). Opmerking: testen is niet vereist bij baseline, tenzij klinisch geïndiceerd
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling een levend vaccin gekregen
• Patiënten komen niet in aanmerking als ze van plan zijn om regelmatig NSAID's te gebruiken in een willekeurige dosis, gemiddeld meer dan 2 keer per week of aspirine in een dosering van meer dan 325 mg, gemiddeld minstens drie keer per week. Een lage dosis aspirine van maximaal 100 mg/dag is toegestaan. Patiënten die ermee instemmen te stoppen met reguliere NSAID's of een hogere dosis aspirine komen in aanmerking en er is geen wash-outperiode vereist.
• De patiënt heeft significante bloedingsstoornissen of vasculitis. Voorgeschiedenis van significante (volgens de onderzoeker) ulceratie van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, bloeding van het bovenste deel van het maagdarmkanaal of perforatie van het bovenste deel van het maagdarmkanaal in de afgelopen 3 jaar. Patiënten met een voorgeschiedenis van ulceratie, bloeding of perforatie in de onderste darm worden niet uitgesloten.
• Eerdere allergische reactie of overgevoeligheid voor sulfonamiden (kan naar goeddunken van de onderzoeker worden toegestaan ​​op basis van de geschiedenis van de patiënt), celecoxib of NSAID's.
• Cardiale risicofactoren, waaronder: 1) Ongecontroleerde hoge bloeddruk (systolische bloeddruk hoger dan 150); 2) Onstabiele angina pectoris; 3) Geschiedenis van gedocumenteerd myocardinfarct of cerebrovasculair accident; 4 New York Heart Association klasse III of IV hartfalen.