Fase I-studie MK-3475 med kjemoterapi hos pasienter med avansert GI-kreft (MK-3475 GI)

Inklusjonskriterier:

• Fase I: Pasienter med lokalt avansert eller metastatisk gastrointestinal malignitet som mFOLFOX6 er indisert for behandling
• Sikkerhetsutvidelse: Pasienter med en av følgende lokalt avanserte, inoperable eller metastatiske patologisk bekreftede diagnoser: Kolorektalt karsinom og appendicealt adenokarsinom, gastro-øsofageal-karsinom Merk: esophageal plateepitelkarsinom er ekskluderende, galle-traktkarsinom er eksklusiv karsinom, hepato-karsinom. Karsinom
• Pasienter må være villige til å gi og ha tilgjengelig formalinfiksert parafininnstøpt vevsprøve fra arkivvev eller nyinnhentet kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon for sentral analyse. Merk: Fine Needle Aspiration (FNA), frosne prøver, plastinnebygde prøver, celleblokker, blodpropper, bein, benmarg eller cytologiske prøver er ekskluderende
• Pasienter må ha målbar sykdom basert på irRECIST (kun sikkerhetsutvidelse)
• Pasienter må være fylt 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke
• Ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale
• Pasienter må demonstrere tilstrekkelig organfunksjon basert på screeninglaboratorier utført innen 14 dager etter behandlingsstart
• Pasienter kan ha fått tidligere behandling med mFOLFOX6. Dersom pasienter for tiden får behandling med mFOLFOX6, må pasienten ha dokumentert sykdomsprogresjon. Pasienter må også kunne tolerere standard mFOLFOX6. Redusert dosering av mFOLFOX6 ved påmelding er utelukkende.
• Pasienter må kunne gi informert samtykke og være villige til å signere et godkjent samtykkeskjema som er i samsvar med føderale og institusjonelle retningslinjer
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør være villige til å bruke 2 metoder for prevensjon eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin. vært kirurgisk sterilisert eller ikke vært fri for mens i mer enn 1 år
• Mannlige forsøkspersoner bør samtykke i å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av studieterapien

Ekskluderingskriterier:

• Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller bruker et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter den første dosen av behandlingen
• Har en diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av prøvebehandling. Merk: Deksametason før behandling på dag 1 i hver behandlingssyklus er tillatt
• Personer med større enn eller lik grad 2 nevropati
• Har hatt et tidligere monoklonalt antistoff innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. større enn eller lik grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere
• Har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. mindre enn eller lik grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel. Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingen startet
• Anamnese med mer enn eller lik grad 3 allergisk reaksjon på mFOLFOX6 (pasienter som har blitt desensibilisert for oksaliplatin er kvalifisert eller de som er villige til å gjennomgå desensibilisering i løpet av de to første syklusene av mFOLFOX6 i henhold til institusjonelle retningslinjer)
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling
• Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling
• Har en aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling i løpet av de siste 3 månedene eller en dokumentert historie med klinisk alvorlig autoimmun sykdom, eller et syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi hos barn vil være et unntak fra denne regelen. Personer som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer, topikale steroider eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien. Personer med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller Sjørgens syndrom vil ikke bli ekskludert fra studien
• Har en historie med interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt som krever steroider.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, med start med forhåndsscreening eller screeningbesøk til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen
• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA-4) antistoff (inkludert ipilimumab eller ethvert annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot samstimulering av T-celler eller sjekkpunktveier)
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer). Merk: testing er ikke nødvendig ved baseline med mindre det er klinisk indisert
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist). Merk: testing er ikke nødvendig ved baseline for med mindre det er klinisk indisert
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før første dose av prøvebehandling
• Pasienter er ikke kvalifisert hvis de planlegger regelmessig bruk av NSAIDs i en hvilken som helst dose mer enn 2 ganger per uke (i gjennomsnitt) eller aspirin med mer enn 325 mg minst tre ganger per uke i gjennomsnitt. Lavdose aspirin som ikke overstiger 100 mg/dag er tillatt. Pasienter som godtar å slutte med vanlige NSAIDs eller høyere doser aspirin er kvalifisert og ingen utvaskingsperiode er nødvendig.
• Pasienten har betydelige blødningsforstyrrelser eller vaskulitt. Anamnese med betydelig (etter etterforskerens oppfatning) øvre gastrointestinal sårdannelse, øvre gastrointestinal blødning eller øvre gastrointestinal perforasjon i løpet av de siste 3 årene. Pasienter med en historie med sårdannelse, blødning eller perforasjon i nedre tarm er ikke ekskludert.
• Tidligere allergisk reaksjon eller overfølsomhet overfor sulfonamider (kan tillates etter utreders skjønn basert på pasienthistorie), celecoxib eller NSAIDs.
• Hjerterisikofaktorer inkludert: 1) Ukontrollert høyt blodtrykk (systolisk blodtrykk høyere enn 150); 2) Ustabil angina; 3) Anamnese med dokumentert hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke; 4 New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt.