Studio di fase I MK-3475 con chemioterapia in pazienti con tumori gastrointestinali avanzati (MK-3475 GI)

Criterio di inclusione:

• Fase I: Pazienti con qualsiasi neoplasia gastrointestinale localmente avanzata o metastatica per la quale mFOLFOX6 è indicato per il trattamento
• Espansione della sicurezza: Pazienti con una delle seguenti diagnosi localmente avanzate non resecabili o metastatiche confermate patologicamente: carcinoma del colon-retto e adenocarcinoma dell'appendice, carcinoma gastro-esofageo Nota: il carcinoma a cellule squamose dell'esofago è escluso, carcinoma del tratto biliare Carcinoma
• I pazienti devono essere disposti a fornire e avere a disposizione un campione di tessuto incluso in paraffina fissata in formalina da tessuto d'archivio o biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale per l'analisi centrale. Nota: l'aspirazione con ago sottile (FNA), i campioni congelati, i campioni incorporati in plastica, i blocchi cellulari, i coaguli, l'osso, il midollo osseo o i campioni citologici sono esclusi
• I pazienti devono avere una malattia misurabile basata su irRECIST (solo espansione della sicurezza)
• I pazienti devono avere 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato
• Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni ECOG
• I pazienti devono dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi sulla base dei test di laboratorio eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento
• I pazienti possono aver ricevuto un trattamento precedente con mFOLFOX6. Se i pazienti stanno attualmente ricevendo un trattamento con mFOLFOX6, il soggetto deve avere una progressione della malattia documentata. I pazienti devono anche essere in grado di tollerare lo standard mFOLFOX6. Il dosaggio ridotto di mFOLFOX6 al momento dell'arruolamento è esclusivo.
• I pazienti devono essere in grado di fornire il consenso informato e disposti a firmare un modulo di consenso approvato conforme alle linee guida federali e istituzionali
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio I soggetti in età fertile sono quelli che non hanno sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per più di 1 anno
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio

Criteri di esclusione:

• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. Nota: è consentito desametasone prima del trattamento il giorno 1 di ciascun ciclo di trattamento
• Soggetti con neuropatia maggiore o uguale a Grado 2
• Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè maggiore o uguale al grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, inferiore o uguale al grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza. Nota: se il soggetto ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• Storia di reazione allergica maggiore o uguale a grado 3 a mFOLFOX6 (i pazienti desensibilizzati con successo all'oxaliplatino sono idonei o quelli disposti a sottoporsi a desensibilizzazione durante i primi due cicli di mFOLFOX6 secondo le linee guida istituzionali)
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa
• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova
• Ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. I soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori, steroidi topici o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. I soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjorgen non saranno esclusi dallo studio
• - Ha una storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva che richiede steroidi.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Ha ricevuto una precedente terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint)
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2). Nota: test non richiesto al basale se non clinicamente indicato
• Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato). Nota: test non richiesto al basale a meno che non sia clinicamente indicato
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
• I pazienti non sono idonei se pianificano l'uso regolare di FANS a qualsiasi dose più di 2 volte a settimana (in media) o aspirina a più di 325 mg almeno tre volte a settimana, in media. È consentita l'aspirina a basso dosaggio non superiore a 100 mg/giorno. I pazienti che accettano di interrompere i FANS regolari o l'aspirina a dosi più elevate sono idonei e non è richiesto alcun periodo di wash-out.
• Il paziente ha disturbi emorragici significativi o vasculite. Storia di significativa (a parere dello sperimentatore) ulcerazione del tratto gastrointestinale superiore, sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore o perforazione del tratto gastrointestinale superiore negli ultimi 3 anni. Non sono esclusi i pazienti con una storia di ulcerazione, sanguinamento o perforazione nell'intestino inferiore.
• Precedente reazione allergica o ipersensibilità ai sulfamidici (può essere consentita a discrezione dello sperimentatore in base all'anamnesi del paziente), celecoxib o FANS.
• Fattori di rischio cardiaco tra cui: 1) ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica superiore a 150); 2) Angina instabile; 3) Anamnesi documentata di infarto miocardico o accidente cerebrovascolare; 4 Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association.