HIV-resistente genmodificerede stamceller og kemoterapi til behandling af patienter med lymfom med HIV-infektion

PRIMÆRE MÅL:

I. At bestemme sikkerheden og gennemførligheden af ​​infusion af C46/CCR5/P140K lentiviral vektor-transducerede autologe hæmatopoietiske stamfaderceller (HSPC) (genmodificeret, HIV-beskyttet HSPC) efter standard førstelinjebehandling af lymfom hos patienter med HIV-infektion.

II. At bestemme dosis af carmustin (BCNU) i kombination med O6-benzylguanin (O6BG), der resulterer i selektion in vivo af genmodificerede HIV-resistente celler med minimal toksicitet.

III. At estimere effekten af ​​HIV-infektion på tilstedeværelsen af ​​HIV-resistente blodceller målt ved genetisk mærkning for vektorsekvenser før og efter afbrydelse af højaktiv antiretroviral terapi (HAART).

SEKUNDÆRE MÅL:

I. Evaluer den molekylære og klonale sammensætning af genmodificerede celler efter standard førstelinjebehandling.

II. Evaluer den molekylære og klonale sammensætning af genmodificerede celler efter O6BG/BCNU.

III. Bestem sammenhængen mellem niveauet af MGMT(P140K)-mærkning med toksicitet og respons på O6BG/BCNU-kemoterapi.

IV. Karakteriser toksiciteten forbundet med in vivo-selektion.

V. Beskriv tid til sygdomsprogression, progressionsfri overlevelse, behandlingsrelateret dødelighed, tid til gendannelse af neutrofiler og blodplader og forekomst af infektioner.

TERTIÆRE MÅL:

I. Virkning af procedure på det latente HIV-reservoir.

II. Effekt af procedure på HIV-specifik immunrekonstitution.

OMRIDS:

MOBILISERING OG HSPC-INDSAMLING: Mellem andet og sidste forløb af planlagt standardkemoterapi gennemgår patienter mobilisering af perifere blodstamceller med filgrastim subkutant (SC), begyndende dagen efter den sidste dosis kemoterapi i den foregående cyklus. Hvis CD34-celletallet i perifert blod mindst 24 timer efter genopretning fra nadir er >= 40 CD34-celler/mcL, vil patienterne gennemgå afereseindsamling næste dag. Hvis CD34-celletallet er < 40 CD34-celler/mcL, vil plerixafor SC blive administreret, og patienterne vil gennemgå afereseindsamling næste dag. Patienter gennemgår aferese, indtil et samlet afereseprodukt på >= 4,0 x 10^6 CD34+ celler/kg er opsamlet.

STAMCELLEINFUSION: Patienter modtager CD34+ genmodificeret C46/CCR5/P140K lentiviral vektor-transduceret autolog HSPC intravenøst ​​(IV) inden for 2 til 8 dage, men ikke senere end 28 dage, efter afslutning af den sidste cyklus af førstelinjebehandling for lymfom .

IN VIVO SELECTION MED O6-BENZYLGUANIN OG CARMUSTIN: Mellem 28-180 dage efter infusion af genmodificeret HSPC og efter hæmatopoietisk genopretning fra førstelinjebehandling får patienter med >= 1 % og < 10 % genmærkede celler O6-benzylguanin IV over 1 time, umiddelbart efterfulgt af carmustin IV og efterfulgt 7-8 timer senere af O6-benzylguanin IV over 1 time. Behandlingen fortsætter i et yderligere forløb forudsat at genmærkede celler ikke opfylder eller overstiger 10 % af perifere blodceller og i fravær af uacceptabel toksicitet.

STRUKTURERET BEHANDLING AFBRYDELSE (STI): Patienter, der opnår >= 10 % genmærkede celler i 2 på hinanden følgende måneder efter infusion af genmodificeret HSPC og med CD4+ celletal og totale lymfocyttal ved baseline begynder STI af HAART i op til 12 uger. Patienter genoptager HAART, hvis et af følgende kriterier forekommer: 1) CD4-tal < 350 celler/mcL eller fald i procent CD4+-celler med > 33 % fra baseline i tre på hinanden følgende evalueringer; 2) stigning i HIV RNA > 100.000 kopier/ml ved to på hinanden følgende evalueringer; 3) 12 uger er gået siden seponering af HAART; eller 4) efter infektionssygdomskonsulentens (ID)-konsulentens eller hovedforskerens (PI).

* Hvis patienten ikke er på et efavirenz-holdigt regime, seponeres HAART samtidigt. Hvis patienten er på et efavirenz-holdigt regime, vil patienterne skifte fra efavirenz til en integrasehæmmer i mindst 2 uger og derefter seponere HAART samtidigt.

Efter afsluttet undersøgelsesbehandling følges patienterne op i 2 år, hver 6. måned i 3 år og derefter årligt i 15 år.