HIV-resistente genmodifiserte stamceller og kjemoterapi ved behandling av pasienter med lymfom med HIV-infeksjon

PRIMÆRE MÅL:

I. For å bestemme sikkerheten og gjennomførbarheten av infusjon av C46/CCR5/P140K lentiviral vektor-transduserte autologe hematopoietiske stamprogenitorceller (HSPC) (genmodifisert, HIV-beskyttet HSPC) etter standard førstelinjebehandling av lymfom hos pasienter med HIV-infeksjon.

II. For å bestemme dosen av karmustin (BCNU) i kombinasjon med O6-benzylguanine (O6BG) som resulterer i seleksjon in vivo av genmodifiserte HIV-resistente celler med minimal toksisitet.

III. Å estimere effekten av HIV-infeksjon på tilstedeværelsen av HIV-resistente blodceller målt ved genetisk merking for vektorsekvenser før og etter avbrudd av høyaktiv antiretroviral terapi (HAART).

SEKUNDÆRE MÅL:

I. Evaluer den molekylære og klonale sammensetningen av genmodifiserte celler etter standard førstelinjebehandling.

II. Evaluere den molekylære og klonale sammensetningen av genmodifiserte celler etter O6BG/BCNU.

III. Bestem korrelasjonen mellom nivået av MGMT(P140K)-merking med toksisitet og respons på O6BG/BCNU-kjemoterapi.

IV. Karakteriser toksisiteten forbundet med in vivo-seleksjon.

V. Beskriv tid til sykdomsprogresjon, progresjonsfri overlevelse, behandlingsrelatert dødelighet, tid til restitusjon av nøytrofiler og blodplater, og forekomst av infeksjoner.

TERTIÆRE MÅL:

I. Effekt av prosedyre på det latente HIV-reservoaret.

II. Effekt av prosedyre på HIV-spesifikk immunrekonstitusjon.

OVERSIKT:

MOBILISERING OG HSPC-INNSAMLING: Mellom andre og siste kur med planlagt standard kjemoterapi gjennomgår pasienter mobilisering av perifere blodstamceller med filgrastim subkutant (SC) fra og med dagen etter siste dose kjemoterapi i forrige syklus. Hvis CD34-celletallet i perifert blod minst 24 timer etter restitusjon fra nadir er >= 40 CD34-celler/mcL, vil pasientene gjennomgå aferesesamling neste dag. Hvis CD34-celletall er < 40 CD34-celler/mcL, vil plerixafor SC bli administrert og pasienter vil gjennomgå aferesesamling neste dag. Pasienter gjennomgår aferese inntil et totalt afereseprodukt på >= 4,0 x 10^6 CD34+ celler/kg er samlet.

STAMCELLEINFUSJON: Pasienter får CD34+ genmodifisert C46/CCR5/P140K lentiviral vektor-transdusert autolog HSPC intravenøst ​​(IV) innen 2 til 8 dager, men ikke senere enn 28 dager, etter fullføring av siste syklus av førstelinjebehandling for lymfom .

IN VIVO UTVALG MED O6-BENZYLGUANIN OG KARMUSTIN: Mellom 28-180 dager etter infusjon av genmodifisert HSPC og etter hematopoietisk utvinning fra førstelinjebehandling, får pasienter med >= 1 % og < 10 % genmerkede celler O6-benzylguanin IV over 1 time, umiddelbart etterfulgt av karmustin IV, og fulgt 7-8 timer senere av O6-benzylguanin IV over 1 time. Behandlingen fortsetter for et tilleggsforløp forutsatt at genmerkede celler ikke møter eller overstiger 10 % av perifere blodceller og i fravær av uakseptabel toksisitet.

STRUKTURERT BEHANDLINGSAVBRUTT (STI): Pasienter som oppnår >= 10 % genmerkede celler i 2 påfølgende måneder etter infusjon av genmodifisert HSPC og med CD4+-celletall og totalt antall lymfocytter ved baseline begynner STI av HAART i opptil 12 uker. Pasienter gjenopptar HAART hvis ett av følgende kriterier oppstår: 1) CD4-tall < 350 celler/mcL eller nedgang i prosent CD4+-celler med > 33 % fra baseline for tre påfølgende evalueringer; 2) økning i HIV RNA > 100 000 kopier/ml på to påfølgende evalueringer; 3) 12 uker har gått siden seponering av HAART; eller 4) etter skjønn av infeksjonssykdom (ID) konsulent eller hovedetterforsker (PI).

* Hvis pasienten ikke er på et regime som inneholder efavirenz, seponeres HAART samtidig. Hvis pasienten er på et regime som inneholder efavirenz, vil pasientene bytte fra efavirenz til en integrasehemmer i minst 2 uker og deretter seponere HAART samtidig.

Etter avsluttet studiebehandling følges pasientene opp i 2 år, hver 6. måned i 3 år og deretter årlig i 15 år.