Cellule staminali modificate geniche resistenti all'HIV e chemioterapia nel trattamento di pazienti affetti da linfoma con infezione da HIV

OBIETTIVI PRIMARI:

I. Determinare la sicurezza e la fattibilità dell'infusione di cellule progenitrici staminali emopoietiche autologhe (HSPC) trasdotte da vettore lentivirale C46/CCR5/P140K (HSPC geneticamente modificato, protetto da HIV) dopo il trattamento standard di prima linea del linfoma in pazienti con infezione da HIV.

II. Per determinare la dose di carmustina (BCNU) in combinazione con O6-benzilguanina (O6BG) che risulta nella selezione in vivo di cellule resistenti all'HIV modificate con tossicità minima.

III. Stimare l'effetto dell'infezione da HIV sulla presenza di cellule del sangue resistenti all'HIV misurato mediante marcatura genetica per sequenze di vettori prima e dopo l'interruzione della terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART).

OBIETTIVI SECONDARI:

I. Valutare la composizione molecolare e clonale delle cellule geneticamente modificate dopo il trattamento standard di prima linea.

II. Valutare la composizione molecolare e clonale delle cellule geneticamente modificate dopo O6BG/BCNU.

III. Determinare la correlazione tra il livello di marcatura MGMT(P140K) con la tossicità e la risposta alla chemioterapia O6BG/BCNU.

IV. Caratterizzare la tossicità associata alla selezione in vivo.

V. Descrivere il tempo alla progressione della malattia, la sopravvivenza libera da progressione, la mortalità correlata al trattamento, il tempo alla guarigione dei neutrofili e delle piastrine e l'incidenza delle infezioni.

OBIETTIVI TERZIARI:

I. Effetto della procedura sul serbatoio latente dell'HIV.

II. Effetto della procedura sulla ricostituzione immunitaria specifica per l'HIV.

CONTORNO:

MOBILIZZAZIONE E RACCOLTA HSPC: Tra il secondo e l'ultimo ciclo di chemioterapia standard pianificata, i pazienti vengono sottoposti a mobilizzazione delle cellule staminali del sangue periferico con filgrastim per via sottocutanea (SC) a partire dal giorno successivo all'ultima dose di chemioterapia nel ciclo precedente. Se la conta delle cellule CD34 nel sangue periferico almeno 24 ore dopo il recupero dal nadir è >= 40 cellule CD34/mcL, i pazienti verranno sottoposti ad aferesi il giorno successivo. Se la conta delle cellule CD34 è <40 cellule CD34/mcL, verrà somministrato plerixafor SC e i pazienti saranno sottoposti a raccolta di aferesi il giorno successivo. I pazienti vengono sottoposti ad aferesi fino a quando non viene raccolto un prodotto totale di aferesi >= 4,0 x 10^6 cellule CD34+/kg.

INFUSIONE DI CELLULE STAMINALI: I pazienti ricevono HSPC autologo trasdotto da vettore lentivirale C46/CCR5/P140K modificato dal gene CD34+ per via endovenosa (IV) entro 2-8 giorni, ma non oltre 28 giorni, dopo il completamento dell'ultimo ciclo di trattamento di prima linea per il linfoma .

SELEZIONE IN VIVO CON O6-BENZILGUANINA E CARMUSTINA: Tra 28 e 180 giorni dopo l'infusione di HSPC geneticamente modificato e dopo il recupero ematopoietico dal trattamento di prima linea, i pazienti con >= 1% e < 10% di cellule marcate con gene ricevono O6-benzilguanina IV oltre 1 ora, immediatamente seguita da carmustina IV e seguita 7-8 ore dopo da O6-benzilguanina IV per 1 ora. Il trattamento continua per un ciclo aggiuntivo a condizione che le cellule marcate geneticamente non raggiungano o superino il 10% delle cellule del sangue periferico e in assenza di tossicità inaccettabile.

INTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO STRUTTURATO (STI): i pazienti che raggiungono >= 10% di cellule marcate geneticamente per 2 mesi consecutivi dopo l'infusione di HSPC geneticamente modificato e con conta delle cellule CD4+ e conta totale dei linfociti al basale iniziano la STI di HAART per un massimo di 12 settimane. I pazienti riprendono la terapia HAART se si verifica uno dei seguenti criteri: 1) conta dei CD4 < 350 cellule/mcL o diminuzione della percentuale di cellule CD4+ di > 33% rispetto al basale per tre valutazioni consecutive; 2) aumento dell'HIV RNA > 100.000 copie/mL in due valutazioni consecutive; 3) sono trascorse 12 settimane dall'interruzione della HAART; o 4) a discrezione del consulente per le malattie infettive (ID) o del ricercatore principale (PI).

* Se il paziente non è in regime contenente efavirenz, HAART viene interrotto contemporaneamente. Se il paziente è in regime contenente efavirenz, i pazienti passeranno da efavirenz a un inibitore dell'integrasi per almeno 2 settimane e quindi interromperanno contemporaneamente HAART.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti per 2 anni, ogni 6 mesi per 3 anni e poi annualmente per 15 anni.