HIV-resistentit geenimuunnelmat kantasolut ja kemoterapia hoidettaessa potilaita, joilla on lymfooma ja HIV-infektio

ENSISIJAISET TAVOITTEET:

I. Määrittää C46/CCR5/P140K lentivirusvektoritransdusoitujen autologisten hematopoieettisten kantasolujen (HSPC) (geenimuunneltu, HIV-suojattu HSPC) infusoinnin turvallisuus ja toteutettavuus HIV-infektiopotilaiden lymfooman tavanomaisen ensilinjan hoidon jälkeen.

II. Karmustiinin (BCNU) annoksen määrittäminen yhdessä O6-bentsyyliguaniinin (O6BG) kanssa, mikä johtaa geenimuunneltujen HIV-resistenttien solujen valintaan in vivo minimaalisella toksisella.

III. Arvioida HIV-infektion vaikutus HIV-resistenttien verisolujen esiintymiseen mitattuna vektorisekvenssien geneettisellä merkinnällä ennen erittäin aktiivisen antiretroviraalisen hoidon (HAART) keskeyttämistä ja sen jälkeen.

TOISIJAISET TAVOITTEET:

I. Arvioi geenimodifioitujen solujen molekyyli- ja klonaalinen koostumus tavallisen ensilinjan hoidon jälkeen.

II. Arvioi geenimodifioitujen solujen molekyyli- ja klonaalinen koostumus O6BG/BCNU:n jälkeen.

III. Määritä korrelaatio MGMT(P140K)-merkinnän tason ja toksisuuden ja O6BG/BCNU-kemoterapiavasteen välillä.

IV. Kuvaile in vivo -valintaan liittyvää toksisuutta.

V. Kuvaa taudin etenemiseen kuluva aika, etenemisvapaa eloonjääminen, hoitoon liittyvä kuolleisuus, aika neutrofiilien ja verihiutaleiden palautumiseen sekä infektioiden ilmaantuvuus.

KORKEAAIKAISET TAVOITTEET:

I. Toimenpiteen vaikutus piilevään HIV-varastoon.

II. Menettelyn vaikutus HIV-spesifiseen immuunijärjestelmään.

YHTEENVETO:

MOBILISOINTI JA HSPC:N KERÄÄMINEN: Toisen ja viimeisen suunnitellun standardikemoterapiajakson välillä potilaille suoritetaan perifeerisen veren kantasolujen mobilisointi filgrastiimilla ihonalaisesti (SC) alkaen edellisen syklin viimeisen kemoterapiaannoksen jälkeisestä päivästä. Jos CD34-solujen määrä ääreisveressä vähintään 24 tuntia alimmasta toipumisesta on >= 40 CD34-solua/mcL, potilaille suoritetaan afereesikeräys seuraavana päivänä. Jos CD34-solujen määrä on < 40 CD34-solua/mcL, annetaan pleriksaforia SC ja potilaille suoritetaan afereesikeräys seuraavana päivänä. Potilaille tehdään afereesi, kunnes kokonaisafereesituote on >= 4,0 x 10^6 CD34+-solua/kg.

KANTASSOLUINFUUSIO: Potilaat saavat CD34+-geenimuunneltua C46/CCR5/P140K lentivirusvektoritransdusoitua autologista HSPC:tä suonensisäisesti (IV) 2–8 päivän kuluessa, mutta viimeistään 28 päivän kuluessa lymfooman ensimmäisen linjan hoidon viimeisen syklin päättymisestä. .

IN VIVO -VALINTA O6-BENTSYLGUANIIINILLA JA KARMUSTIINILLA: 28-180 päivää geenimodifioidun HSPC:n infuusion jälkeen ja hematopoieettisen toipumisen jälkeen ensilinjan hoidosta potilaat, joilla on >= 1 % ja < 10 % geenileimattuja soluja, saavat IV O6-bentsyyliguaniinia. 1 tunti, jota seurasi välittömästi karmustiini IV ja jota seurasi 7-8 tuntia myöhemmin O6-bentsyyliguaniini IV 1 tunnin aikana. Hoitoa jatketaan yhden lisäkurssin ajan edellyttäen, että geenimerkityt solut eivät täytä tai ylitä 10 % perifeeristen verisolujen määrästä ja jos ei aiheuta ei-hyväksyttävää toksisuutta.

Strukturoitu hoitokeskeytys (STI): Potilaat, jotka saavuttavat >= 10 % geenimerkityistä soluista 2 peräkkäisen kuukauden ajan geenimodifioidun HSPC-infuusion jälkeen ja joilla on CD4+-solumäärät ja lymfosyyttien kokonaismäärät lähtötilanteessa, aloittavat HAART:n STI-hoidon enintään 12 viikon ajan. Potilaat jatkavat HAART-hoitoa, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy: 1) CD4-määrä < 350 solua/mcL tai prosentuaalinen CD4+-solujen väheneminen > 33 % lähtötasosta kolmen peräkkäisen arvioinnin aikana; 2) HIV-RNA:n kasvu > 100 000 kopiota/ml kahdella peräkkäisellä arvioinnilla; 3) 12 viikkoa on kulunut HAART-hoidon lopettamisesta; tai 4) tartuntatautikonsultin (ID) tai päätutkijan (PI) harkinnan mukaan.

* Jos potilas ei saa efavirentsia sisältävää hoito-ohjelmaa, HAART-hoito lopetetaan samanaikaisesti. Jos potilas saa efavirentsia sisältävää hoito-ohjelmaa, potilaat siirtyvät efavirentsistä integraasi-inhibiittoriin vähintään 2 viikon ajaksi ja lopettavat sitten HAART-hoidon samanaikaisesti.

Tutkimushoidon päätyttyä potilaita seurataan 2 vuoden ajan, 6 kuukauden välein 3 vuoden ajan ja sen jälkeen vuosittain 15 vuoden ajan.