ВИЧ-устойчивые генмодифицированные стволовые клетки и химиотерапия в лечении больных лимфомой с ВИЧ-инфекцией

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Определить безопасность и осуществимость инфузии трансдуцированных лентивирусным вектором C46/CCR5/P140K аутологичных гемопоэтических стволовых клеток-предшественников (HSPC) (генно-модифицированных, ВИЧ-защищенных HSPC) после стандартного лечения первой линии лимфомы у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

II. Определить дозу кармустина (BCNU) в сочетании с O6-бензилгуанином (O6BG), приводящую к селекции in vivo генно-модифицированных ВИЧ-резистентных клеток с минимальной токсичностью.

III. Оценить влияние ВИЧ-инфекции на наличие устойчивых к ВИЧ клеток крови, измеренное путем генетического маркирования векторных последовательностей до и после прерывания высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ).

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Оцените молекулярный и клональный состав геномодифицированных клеток после стандартной первой линии лечения.

II. Оценить молекулярный и клональный состав генно-модифицированных клеток после O6BG/BCNU.

III. Определите корреляцию между уровнем маркировки MGMT(P140K) с токсичностью и реакцией на химиотерапию O6BG/BCNU.

IV. Охарактеризуйте токсичность, связанную с отбором in vivo.

V. Опишите время до прогрессирования заболевания, выживаемость без прогрессирования, смертность, связанную с лечением, время до восстановления нейтрофилов и тромбоцитов и частоту инфекций.

ТРЕТИЧНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Влияние процедуры на латентный резервуар ВИЧ.

II. Влияние процедуры на восстановление иммунитета к ВИЧ.

КОНТУР:

МОБИЛИЗАЦИЯ И СБОР HSPC: Между вторым и последним курсом плановой стандартной химиотерапии пациентам проводят мобилизацию стволовых клеток периферической крови филграстимом подкожно (п/к), начиная со дня после введения последней дозы химиотерапии в предыдущем цикле. Если количество клеток CD34 в периферической крови по крайней мере через 24 часа после восстановления от надира составляет >= 40 клеток CD34/мкл, пациенты будут подвергнуты забору афереза ​​на следующий день. Если число клеток CD34 < 40 клеток CD34/мкл, будет введен плериксафор подкожно, а на следующий день пациенты будут подвергнуты забору афереза. Пациенты подвергаются аферезу до тех пор, пока не будет собран общий продукт афереза ​​>= 4,0 x 10^6 клеток CD34+/кг.

ИНФУЗИЯ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК: пациенты получают аутологичный HSPC с модифицированным геном CD34+ C46/CCR5/P140K, трансдуцированным лентивирусным вектором, внутривенно (в/в) в течение 2–8 дней, но не позднее 28 дней после завершения последнего цикла терапии первой линии лимфомы. .

ВЫБОР IN VIVO С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ О6-БЕНЗИЛГУАНИНА И КАРМУСТИНА: Через 28-180 дней после инфузии генно-модифицированного HSPC и после восстановления кроветворения после лечения первой линии пациенты с >= 1% и <10% генно-маркированных клеток получают О6-бензилгуанин внутривенно в течение 1 час, сразу после этого вводится кармустин внутривенно, а через 7-8 часов - О6-бензилгуанин внутривенно в течение 1 часа. Лечение продолжают в течение дополнительного курса при условии, что ген меченых клеток не соответствует или превышает 10% клеток периферической крови и при отсутствии неприемлемой токсичности.

СТРУКТУРИРОВАННОЕ ПРЕРЫВАНИЕ ЛЕЧЕНИЯ (ИППП): Пациенты, достигшие >= 10% генно-маркированных клеток в течение 2 месяцев подряд после инфузии генно-модифицированного HSPC и с количеством клеток CD4+ и общим количеством лимфоцитов на исходном уровне, начинают ИППП ВААРТ на срок до 12 недель. Пациенты возобновляют ВААРТ при наличии одного из следующих критериев: 1) количество CD4 < 350 клеток/мкл или снижение процента CD4+ клеток на > 33% по сравнению с исходным уровнем при трех последовательных оценках; 2) увеличение РНК ВИЧ > 100 000 копий/мл при двух последовательных оценках; 3) с момента прекращения ВААРТ прошло 12 недель; или 4) по усмотрению консультанта по инфекционным заболеваниям (ID) или главного исследователя (PI).

* Если пациент не находится на схеме, содержащей эфавиренз, ВААРТ одновременно прекращают. Если пациент находится на схеме, содержащей эфавиренз, пациенты переходят с эфавиренца на ингибитор интегразы не менее чем на 2 недели, а затем одновременно прекращают ВААРТ.

После завершения исследуемого лечения пациенты наблюдаются в течение 2 лет, каждые 6 месяцев в течение 3 лет и затем ежегодно в течение 15 лет.