HIV-rezistentní geny modifikované kmenové buňky a chemoterapie při léčbě pacientů s lymfomem s infekcí HIV

PRIMÁRNÍ CÍLE:

I. Stanovit bezpečnost a proveditelnost infuze C46/CCR5/P140K lentivirovým vektorem transdukovaných autologních hematopoetických kmenových progenitorových buněk (HSPC) (genově modifikované, HIV-chráněné HSPC) po standardní léčbě lymfomu první linie u pacientů s infekcí HIV.

II. Stanovit dávku karmustinu (BCNU) v kombinaci s O6-benzylguaninem (O6BG), která vede k selekci in vivo genově modifikovaných HIV rezistentních buněk s minimální toxicitou.

III. Odhadnout účinek infekce HIV na přítomnost krevních buněk rezistentních na HIV, jak bylo měřeno genetickým značením vektorových sekvencí před a po přerušení vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART).

DRUHÉ CÍLE:

I. Vyhodnoťte molekulární a klonální složení genově modifikovaných buněk po standardním ošetření první linie.

II. Vyhodnoťte molekulární a klonální složení genově modifikovaných buněk po O6BG/BCNU.

III. Určete korelaci mezi úrovní značení MGMT(P140K) s toxicitou a odpovědí na chemoterapii O6BG/BCNU.

IV. Charakterizujte toxicitu spojenou s in vivo selekcí.

V. Popište dobu do progrese onemocnění, přežití bez progrese, mortalitu související s léčbou, dobu do zotavení neutrofilů a krevních destiček a výskyt infekcí.

TERCIÁRNÍ CÍLE:

I. Vliv procedury na latentní zásobník HIV.

II. Vliv postupu na HIV-specifickou imunitní rekonstituci.

OBRYS:

MOBILIZACE A ODBĚR HSPC: Mezi druhým a posledním cyklem plánované standardní chemoterapie pacienti podstupují mobilizaci kmenových buněk periferní krve filgrastimem subkutánně (SC) počínaje den po poslední dávce chemoterapie v předchozím cyklu. Pokud je počet buněk CD34 v periferní krvi alespoň 24 hodin po zotavení z nejnižší úrovně >= 40 buněk CD34/mcL, pacienti podstoupí odběr aferézou následující den. Pokud je počet buněk CD34 < 40 buněk CD34/mcL, bude podán plerixafor SC a pacienti podstoupí odběr aferézou následující den. Pacienti podstupují aferézu, dokud není shromážděn celkový produkt aferézy >= 4,0 x 10^6 CD34+ buněk/kg.

INFÚZE KMENOVÝCH BUNĚK: Pacienti dostávají CD34+ genem modifikovaný C46/CCR5/P140K autologní HSPC transdukovaný lentivirovým vektorem intravenózně (IV) během 2 až 8 dnů, ale ne později než 28 dnů, po dokončení posledního cyklu první linie léčby lymfomu .

VÝBĚR IN VIVO S O6-BENZYLGUANINEM A KARMUSTINEM: Mezi 28-180 dny po infuzi genově modifikovaného HSPC a po zotavení krvetvorby z léčby první linie dostávají pacienti s >= 1 % a < 10 % genově označených buněk O6-benzylguanin IV nad 1 hodina, bezprostředně následovaná karmustinem IV a následovaným o 7-8 hodin později 06-benzylguaninem IV během 1 hodiny. Léčba pokračuje po další cyklus za předpokladu, že genově označené buňky nesplňují nebo nepřekračují 10 % buněk periferní krve a při absenci nepřijatelné toxicity.

STRUKTUROVANÉ PŘERUŠENÍ LÉČBY (STI): U pacientů, kteří dosáhli >= 10 % genově označených buněk po dobu 2 po sobě jdoucích měsíců po infuzi genově modifikovaného HSPC a s počty CD4+ buněk a celkovým počtem lymfocytů na začátku, začínají STI HAART po dobu až 12 týdnů. Pacienti obnoví HAART, pokud nastane jedno z následujících kritérií: 1) počet CD4 < 350 buněk/mcL nebo pokles procenta CD4+ buněk o > 33 % oproti výchozí hodnotě ve třech po sobě jdoucích hodnoceních; 2) zvýšení HIV RNA > 100 000 kopií/ml ve dvou po sobě jdoucích hodnoceních; 3) od ukončení léčby HAART uplynulo 12 týdnů; nebo 4) podle uvážení konzultanta infekčního onemocnění (ID) nebo hlavního zkoušejícího (PI).

* Pokud pacient není na režimu obsahujícím efavirenz, je současně vysazena HAART. Pokud je pacient na režimu obsahujícím efavirenz, pacienti přejdou z efavirenzu na inhibitor integrázy po dobu nejméně 2 týdnů a poté současně přeruší HAART.

Po ukončení studijní léčby jsou pacienti sledováni po dobu 2 let, každých 6 měsíců po dobu 3 let a poté každoročně po dobu 15 let.