Komórki macierzyste zmodyfikowane genetycznie odporne na HIV i chemioterapia w leczeniu pacjentów z chłoniakiem zakażonym wirusem HIV

CELE NAJWAŻNIEJSZE:

I. Określenie bezpieczeństwa i wykonalności infuzji autologicznych krwiotwórczych macierzystych komórek progenitorowych (HSPC) stransdukowanych wektorem lentiwirusowym C46/CCR5/P140K (zmodyfikowany gen, chroniony przed HIV) po standardowym leczeniu pierwszego rzutu chłoniaka u pacjentów zakażonych wirusem HIV.

II. Określenie dawki karmustyny ​​(BCNU) w połączeniu z O6-benzyloguaniną (O6BG), która prowadzi do selekcji in vivo zmodyfikowanych genowo komórek opornych na HIV przy minimalnej toksyczności.

III. Aby oszacować wpływ zakażenia wirusem HIV na obecność komórek krwi opornych na HIV, mierzony za pomocą genetycznego znakowania sekwencji wektorowych przed i po przerwaniu wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART).

CELE DODATKOWE:

I. Oceń skład molekularny i klonalny komórek zmodyfikowanych genetycznie po standardowym leczeniu pierwszego rzutu.

II. Ocena składu molekularnego i klonalnego komórek zmodyfikowanych genetycznie po O6BG/BCNU.

III. Określ korelację między poziomem znakowania MGMT(P140K) a toksycznością i odpowiedzią na chemioterapię O6BG/BCNU.

IV. Scharakteryzuj toksyczność związaną z selekcją in vivo.

V. Opisać czas do progresji choroby, przeżycie wolne od progresji, śmiertelność związaną z leczeniem, czas do regeneracji neutrofili i płytek krwi oraz częstość występowania zakażeń.

CELE TRZECIEJ:

I. Wpływ zabiegu na rezerwuar utajonego wirusa HIV.

II. Wpływ procedury na rekonstytucję immunologiczną specyficzną dla HIV.

ZARYS:

MOBILIZACJA I POBIERANIE HSPC: Pomiędzy drugim a ostatnim kursem planowanej standardowej chemioterapii pacjenci poddawani są podskórnej mobilizacji komórek macierzystych krwi obwodowej filgrastymem (SC), rozpoczynając dzień po ostatniej dawce chemioterapii w poprzednim cyklu. Jeśli liczba komórek CD34 we krwi obwodowej co najmniej 24 godziny po wyzdrowieniu z nadiru wynosi >= 40 komórek CD34/mcL, następnego dnia pacjenci zostaną poddani aferezie. Jeśli liczba komórek CD34 wynosi < 40 komórek CD34/ml, zostanie podany pleryksafor sc., a następnego dnia pacjenci zostaną poddani aferezie. Pacjenci poddawani są aferezie aż do zebrania całkowitego produktu aferezy >= 4,0 x 10^6 komórek CD34+/kg.

INFUZJA KOMÓREK MACIERZYSTYCH: Pacjenci otrzymują autologiczne HSPC ze zmodyfikowanym genem CD34+ C46/CCR5/P140K transdukowanym wektorem lentiwirusowym dożylnie (IV) w ciągu 2 do 8 dni, ale nie później niż 28 dni, po zakończeniu ostatniego cyklu leczenia pierwszego rzutu chłoniaka .

SELEKCJA IN VIVO Z WYKORZYSTANIEM O6-BENZYLOGUANINY I KARMUSTYNY: Pomiędzy 28 a 180 dniami po infuzji HSPC ze zmodyfikowanym genem i po przywróceniu układu krwiotwórczego po leczeniu pierwszego rzutu, pacjenci z >= 1% i < 10% komórek oznaczonych genetycznie otrzymują O6-benzyloguaninę dożylnie przez ponad 1 godzinę, bezpośrednio po niej karmustyna IV, a następnie 7-8 godzin później O6-benzyloguanina IV przez 1 godzinę. Leczenie jest kontynuowane przez dodatkowy kurs, pod warunkiem, że komórki oznaczone genem nie osiągną lub nie przekroczą 10% komórek krwi obwodowej i przy braku niedopuszczalnej toksyczności.

PRZERWANIE STRUKTURALNEGO LECZENIA (STI): Pacjenci, którzy uzyskali >= 10% komórek znakowanych genetycznie przez 2 kolejne miesiące po infuzji HSPC ze zmodyfikowanym genem oraz z wyjściową liczbą komórek CD4+ i całkowitą liczbą limfocytów, rozpoczynają STI HAART przez okres do 12 tygodni. Pacjenci wznawiają HAART, jeśli wystąpi jedno z poniższych kryteriów: 1) liczba CD4 < 350 komórek/ml lub spadek odsetka komórek CD4+ o > 33% w stosunku do wartości początkowej w trzech kolejnych ocenach; 2) wzrost HIV RNA > 100 000 kopii/ml w dwóch kolejnych badaniach; 3) minęło 12 tygodni od odstawienia HAART; lub 4) według uznania konsultanta ds. chorób zakaźnych (ID) lub głównego badacza (PI).

* Jeśli pacjent nie stosuje schematu zawierającego efawirenz, jednocześnie przerywa się podawanie HAART. Jeśli pacjent stosuje schemat zawierający efawirenz, zostanie on przestawiony z efawirenzu na inhibitor integrazy na co najmniej 2 tygodnie, a następnie jednocześnie przerwi HAART.

Po zakończeniu badanego leczenia pacjenci są poddawani obserwacji przez 2 lata, co 6 miesięcy przez 3 lata, a następnie co roku przez 15 lat.