HIV-resistente genmodifizierte Stammzellen und Chemotherapie bei der Behandlung von Patienten mit Lymphomen mit HIV-Infektion

HAUPTZIELE:

I. Bestimmung der Sicherheit und Durchführbarkeit der Infusion von C46/CCR5/P140K lentiviralen Vektor-transduzierten autologen hämatopoetischen Stammvorläuferzellen (HSPC) (genmodifizierte, HIV-geschützte HSPC) nach der Standard-Erstlinienbehandlung von Lymphomen bei Patienten mit HIV-Infektion.

II. Bestimmung der Dosis von Carmustin (BCNU) in Kombination mit O6-Benzylguanin (O6BG), die zu einer in vivo-Selektion genmodifizierter HIV-resistenter Zellen mit minimaler Toxizität führt.

III. Abschätzung der Wirkung einer HIV-Infektion auf das Vorhandensein von HIV-resistenten Blutzellen, gemessen durch genetische Markierung für Vektorsequenzen vor und nach Unterbrechung der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART).

SEKUNDÄRE ZIELE:

I. Bewerten Sie die molekulare und klonale Zusammensetzung von genmodifizierten Zellen nach einer Standard-Erstlinienbehandlung.

II. Bewerten Sie die molekulare und klonale Zusammensetzung von genmodifizierten Zellen nach O6BG/BCNU.

III. Bestimmen Sie die Korrelation zwischen dem Niveau der MGMT(P140K)-Markierung mit der Toxizität und dem Ansprechen auf die O6BG/BCNU-Chemotherapie.

IV. Charakterisieren Sie die mit der In-vivo-Selektion verbundene Toxizität.

V. Beschreiben Sie die Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit, das progressionsfreie Überleben, die behandlungsbedingte Mortalität, die Zeit bis zur Erholung von Neutrophilen und Blutplättchen und das Auftreten von Infektionen.

TERTIÄRE ZIELE:

I. Auswirkung des Verfahrens auf das latente HIV-Reservoir.

II. Auswirkung des Verfahrens auf die HIV-spezifische Immunrekonstitution.

UMRISS:

MOBILISIERUNG UND HSPC-ENTNAHME: Zwischen dem zweiten und dem letzten Zyklus der geplanten Standard-Chemotherapie werden die Patienten subkutan (s.c.) mit Filgrastim peripheren Blutstammzellen mobilisiert, beginnend am Tag nach der letzten Dosis der Chemotherapie im vorherigen Zyklus. Wenn die CD34-Zellzahl im peripheren Blut mindestens 24 Stunden nach der Erholung vom Nadir >= 40 CD34-Zellen/μl beträgt, werden die Patienten am nächsten Tag einer Aphereseentnahme unterzogen. Wenn die CD34-Zellzahl < 40 CD34-Zellen/μl beträgt, wird Plerixafor SC verabreicht und die Patienten werden am nächsten Tag einer Aphereseentnahme unterzogen. Die Patienten werden einer Apherese unterzogen, bis ein Apherese-Gesamtprodukt von >= 4,0 x 10^6 CD34+-Zellen/kg gesammelt wurde.

STAMMZELLINFUSION: Die Patienten erhalten innerhalb von 2 bis 8 Tagen, jedoch nicht später als 28 Tage, nach Abschluss des letzten Zyklus der Erstlinienbehandlung des Lymphoms CD34+-genmodifiziertes C46/CCR5/P140K-lentivirales vektortransduziertes autologes HSPC intravenös (IV). .

IN VIVO-SELEKTION MIT O6-BENZYLGUANIN UND CARMUSTIN: Zwischen 28 und 180 Tagen nach Infusion von genmodifiziertem HSPC und nach hämatopoetischer Erholung von der Erstlinienbehandlung erhalten Patienten mit >= 1 % und < 10 % genmarkierten Zellen O6-Benzylguanin i.v 1 Stunde, unmittelbar gefolgt von Carmustin IV und 7-8 Stunden später gefolgt von O6-Benzylguanin IV über 1 Stunde. Die Behandlung wird für einen weiteren Zyklus fortgesetzt, vorausgesetzt, dass die genmarkierten Zellen 10 % der peripheren Blutzellen nicht erreichen oder überschreiten und keine inakzeptable Toxizität vorliegt.

STRUKTURIERTE BEHANDLUNGSUNTERBRECHUNG (STI): Patienten, die >= 10 % genmarkierte Zellen für 2 aufeinanderfolgende Monate nach der Infusion von genmodifiziertem HSPC erreichen und mit CD4+-Zellzahlen und Gesamtlymphozytenzahlen zu Studienbeginn beginnen mit einer STI von HAART für bis zu 12 Wochen. Die Patienten nehmen die HAART wieder auf, wenn eines der folgenden Kriterien eintritt: 1) CD4-Zellzahl < 350 Zellen/μl oder Rückgang der CD4+-Zellen um > 33 % vom Ausgangswert für drei aufeinanderfolgende Bewertungen; 2) Anstieg der HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml bei zwei aufeinanderfolgenden Auswertungen; 3) seit dem Absetzen von HAART sind 12 Wochen vergangen; oder 4) nach Ermessen des Beraters für Infektionskrankheiten (ID) oder des Hauptprüfarztes (PI).

* Wenn der Patient kein Efavirenz-haltiges Regime erhält, wird die HAART gleichzeitig abgesetzt. Wenn der Patient ein Efavirenz-haltiges Regime erhält, wird der Patient für mindestens 2 Wochen von Efavirenz auf einen Integrase-Inhibitor umgestellt und dann gleichzeitig die HAART abgesetzt.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten 2 Jahre lang, 3 Jahre lang alle 6 Monate und dann 15 Jahre lang jährlich nachbeobachtet.