Células-tronco geneticamente modificadas resistentes ao HIV e quimioterapia no tratamento de pacientes com linfoma com infecção pelo HIV

OBJETIVOS PRIMÁRIOS:

I. Determinar a segurança e a viabilidade de infundir C46/CCR5/P140K células progenitoras hematopoiéticas autólogas transduzidas por vetor lentiviral (HSPC) (gene modificado, HSPC protegido por HIV) após tratamento padrão de primeira linha de linfoma em pacientes com infecção por HIV.

II. Determinar a dose de carmustina (BCNU) em combinação com O6-benzilguanina (O6BG) que resulta na seleção in vivo de células resistentes ao HIV modificadas por gene com toxicidade mínima.

III. Estimar o efeito da infecção pelo HIV na presença de células sanguíneas resistentes ao HIV, conforme medido por marcação genética para sequências de vetores antes e após a interrupção da terapia antirretroviral altamente ativa (HAART).

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:

I. Avaliar a composição molecular e clonal de células geneticamente modificadas após o tratamento padrão de primeira linha.

II. Avaliar a composição molecular e clonal de células geneticamente modificadas após O6BG/BCNU.

III. Determine a correlação entre o nível de marcação MGMT(P140K) com toxicidade e resposta à quimioterapia O6BG/BCNU.

4. Caracterizar a toxicidade associada à seleção in vivo.

V. Descrever o tempo para progressão da doença, sobrevida livre de progressão, mortalidade relacionada ao tratamento, tempo para recuperação de neutrófilos e plaquetas e incidência de infecções.

OBJETIVOS TERCIÁRIOS:

I. Efeito do procedimento no reservatório latente do HIV.

II. Efeito do procedimento na reconstituição imune específica do HIV.

CONTORNO:

MOBILIZAÇÃO E COLETA DE HSPC: Entre o segundo e o último curso de quimioterapia padrão planejada, os pacientes são submetidos à mobilização de células-tronco do sangue periférico com filgrastim por via subcutânea (SC) a partir do dia seguinte à última dose de quimioterapia do ciclo anterior. Se a contagem de células CD34 no sangue periférico pelo menos 24 horas após a recuperação do nadir for >= 40 células CD34/mcL, os pacientes serão submetidos à coleta por aférese no dia seguinte. Se a contagem de células CD34 for < 40 células CD34/mcL, o plerixafor SC será administrado e os pacientes serão submetidos à coleta por aférese no dia seguinte. Os pacientes são submetidos a aférese até que seja coletado um produto total de aférese >= 4,0 x 10^6 células CD34+/kg.

INFUSÃO DE CÉLULAS-TRONCO: Os pacientes recebem HSPC autólogo transduzido por vetor lentiviral CD34+ modificado por gene C46/CCR5/P140K por via intravenosa (IV) dentro de 2 a 8 dias, mas não depois de 28 dias, após a conclusão do último ciclo de tratamento de primeira linha para linfoma .

SELEÇÃO IN VIVO COM O6-BENZILGUANINA E CARMUSTINA: Entre 28-180 dias após a infusão de HSPC modificado por gene e após a recuperação hematopoiética do tratamento de primeira linha, pacientes com >= 1% e < 10% de células marcadas com gene recebem O6-benzilguanina IV ao longo 1 hora, seguida imediatamente por carmustina IV e 7-8 horas depois por O6-benzilguanina IV durante 1 hora. O tratamento continua por um período adicional, desde que as células marcadas por genes não atinjam ou excedam 10% das células sanguíneas periféricas e na ausência de toxicidade inaceitável.

INTERRUPÇÃO ESTRUTURADA DO TRATAMENTO (STI): Os pacientes que atingem >= 10% de células marcadas por genes por 2 meses consecutivos após a infusão de HSPC modificado por gene e com contagens de células CD4+ e contagens totais de linfócitos na linha de base iniciam STI de HAART por até 12 semanas. Os doentes retomam a HAART se ocorrer um dos seguintes critérios: 1) contagem de CD4 < 350 células/mcL ou diminuição da percentagem de células CD4+ em > 33% desde a linha de base durante três avaliações consecutivas; 2) aumento do RNA do HIV > 100.000 cópias/mL em duas avaliações consecutivas; 3) 12 semanas se passaram desde a interrupção da HAART; ou 4) a critério do consultor de doenças infecciosas (ID) ou investigador principal (PI).

* Se o paciente não estiver em um regime contendo efavirenz, a HAART é descontinuada simultaneamente. Se o paciente estiver em um regime contendo efavirenz, os pacientes mudarão de efavirenz para um inibidor da integrase por pelo menos 2 semanas e depois descontinuarão o HAART simultaneamente.

Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados por 2 anos, a cada 6 meses por 3 anos e depois anualmente por 15 anos.