HIV-resistenta genmodifierade stamceller och kemoterapi vid behandling av patienter med lymfom med HIV-infektion

PRIMÄRA MÅL:

I. Att bestämma säkerheten och genomförbarheten av att infundera C46/CCR5/P140K lentiviral vektor-transducerade autologa hematopoetiska stamfaderceller (HSPC) (genmodifierad, HIV-skyddad HSPC) efter standard första linjens behandling av lymfom hos patienter med HIV-infektion.

II. Att bestämma dosen av karmustin (BCNU) i kombination med O6-bensylguanin (O6BG) som resulterar i selektion in vivo av genmodifierade HIV-resistenta celler med minimal toxicitet.

III. Att uppskatta effekten av HIV-infektion på förekomsten av HIV-resistenta blodkroppar mätt med genetisk markering för vektorsekvenser före och efter avbrott av högaktiv antiretroviral terapi (HAART).

SEKUNDÄRA MÅL:

I. Utvärdera den molekylära och klonala sammansättningen av genmodifierade celler efter standardbehandling i första hand.

II. Utvärdera den molekylära och klonala sammansättningen av genmodifierade celler efter O6BG/BCNU.

III. Bestäm korrelationen mellan nivån av MGMT(P140K)-märkning med toxicitet och svar på O6BG/BCNU-kemoterapi.

IV. Karakterisera toxiciteten i samband med in vivo-selektion.

V. Beskriv tid till sjukdomsprogression, progressionsfri överlevnad, behandlingsrelaterad dödlighet, tid till neutrofil- och trombocytåterhämtning och förekomst av infektioner.

TERTIÄRA MÅL:

I. Effekt av proceduren på den latenta HIV-reservoaren.

II. Effekt av proceduren på HIV-specifik immunrekonstitution.

SKISSERA:

MOBILISERING OCH HSPC-INSAMLING: Mellan den andra och den sista kuren av planerad standardkemoterapi genomgår patienter mobilisering av perifera blodstamceller med filgrastim subkutant (SC) med början dagen efter den sista dosen av kemoterapi i föregående cykel. Om antalet CD34-celler i perifert blod minst 24 timmar efter återhämtning från nadir är >= 40 CD34-celler/mcL, kommer patienter att genomgå aferesinsamling nästa dag. Om antalet CD34-celler är < 40 CD34-celler/mcL kommer plerixafor SC att administreras och patienter kommer att genomgå aferesinsamling nästa dag. Patienterna genomgår aferes tills en total aferesprodukt på >= 4,0 x 10^6 CD34+-celler/kg samlas in.

STAMCELLINFUSION: Patienter får CD34+ genmodifierad C46/CCR5/P140K lentiviral vektor-transducerad autolog HSPC intravenöst (IV) inom 2 till 8 dagar, men inte senare än 28 dagar, efter avslutad sista cykel av första linjens behandling för lymfom .

IN VIVO URVAL MED O6-BENZYLGUANIN OCH KARMUSTIN: Mellan 28-180 dagar efter infusion av genmodifierad HSPC och efter hematopoetisk återhämtning från första linjens behandling, får patienter med >= 1 % och < 10 % genmärkta celler O6-bensylguanin IV över 1 timme, omedelbart följt av karmustin IV och följt 7-8 timmar senare av O6-bensylguanin IV under 1 timme. Behandlingen fortsätter under ytterligare en kurs förutsatt att genmärkta celler inte uppfyller eller överstiger 10 % av perifera blodkroppar och i frånvaro av oacceptabel toxicitet.

STRUKTURERADE BEHANDLINGSAVBROTT (STI): Patienter som uppnår >= 10 % genmärkta celler under 2 månader i följd efter infusion av genmodifierad HSPC och med CD4+-cellantal och totala lymfocytantal vid baslinjen börjar STI av HAART i upp till 12 veckor. Patienterna återupptar HAART om något av följande kriterier inträffar: 1) CD4-antal < 350 celler/mcL eller minskning i procent CD4+-celler med > 33 % från baslinjen under tre på varandra följande utvärderingar; 2) ökning av HIV-RNA > 100 000 kopior/ml vid två på varandra följande utvärderingar; 3) 12 veckor har gått sedan behandlingen med HAART avbröts; eller 4) efter bedömning av infektionssjukdomskonsulten eller huvudutredaren (PI).

* Om patienten inte är på en efavirenz-innehållande regim, avbryts HAART samtidigt. Om patienten är på en efavirenz-innehållande regim kommer patienterna att byta från efavirenz till en integrashämmare i minst 2 veckor och sedan avbryta behandlingen med HAART samtidigt.

Efter avslutad studiebehandling följs patienterna upp i 2 år, var 6:e ​​månad i 3 år och sedan årligen i 15 år.