Células madre modificadas genéticamente resistentes al VIH y quimioterapia en el tratamiento de pacientes con linfoma con infección por VIH

OBJETIVOS PRINCIPALES:

I. Determinar la seguridad y viabilidad de la infusión de células progenitoras hematopoyéticas autólogas (HSPC) transducidas por vectores lentivirales C46/CCR5/P140K (HSPC modificadas genéticamente, protegidas contra el VIH) después del tratamiento estándar de primera línea del linfoma en pacientes con infección por VIH.

II. Determinar la dosis de carmustina (BCNU) en combinación con O6-bencilguanina (O6BG) que resulta en la selección in vivo de células resistentes al VIH genéticamente modificadas con toxicidad mínima.

tercero Estimar el efecto de la infección por el VIH sobre la presencia de células sanguíneas resistentes al VIH, medida mediante el marcado genético de las secuencias del vector antes y después de la interrupción de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA).

OBJETIVOS SECUNDARIOS:

I. Evaluar la composición molecular y clonal de las células genéticamente modificadas después del tratamiento estándar de primera línea.

II. Evalúe la composición molecular y clonal de células genéticamente modificadas después de O6BG/BCNU.

tercero Determinar la correlación entre el nivel de marcado MGMT(P140K) con la toxicidad y la respuesta a la quimioterapia O6BG/BCNU.

IV. Caracterizar la toxicidad asociada a la selección in vivo.

V. Describir el tiempo hasta la progresión de la enfermedad, la supervivencia sin progresión, la mortalidad relacionada con el tratamiento, el tiempo hasta la recuperación de neutrófilos y plaquetas, y la incidencia de infecciones.

OBJETIVOS TERCIARIOS:

I. Efecto del procedimiento sobre el reservorio de VIH latente.

II. Efecto del procedimiento sobre la reconstitución inmune específica del VIH.

DESCRIBIR:

MOVILIZACIÓN Y RECOLECCIÓN DE HSPC: entre el segundo y el último curso de quimioterapia estándar planificada, los pacientes se someten a la movilización de células madre de sangre periférica con filgrastim por vía subcutánea (SC) comenzando el día después de la última dosis de quimioterapia en el ciclo anterior. Si el recuento de células CD34 en sangre periférica al menos 24 horas después de la recuperación desde el punto más bajo es >= 40 células CD34/mcL, los pacientes se someterán a una aféresis al día siguiente. Si el recuento de células CD34 es < 40 células CD34/mcL, se administrará plerixafor SC y los pacientes se someterán a una aféresis al día siguiente. Los pacientes se someten a aféresis hasta que se recolecta un producto de aféresis total de >= 4,0 x 10^6 células CD34+/kg.

INFUSIÓN DE CÉLULAS MADRE: Los pacientes reciben CD34+ modificado genéticamente C46/CCR5/P140K vector lentiviral transducido autólogo HSPC por vía intravenosa (IV) dentro de 2 a 8 días, pero no más tarde de 28 días, después de completar el último ciclo de tratamiento de primera línea para el linfoma .

SELECCIÓN IN VIVO CON O6-BENZILGUANINA Y CARMUSTINA: Entre 28 y 180 días después de la infusión de HSPC modificado genéticamente y después de la recuperación hematopoyética del tratamiento de primera línea, los pacientes con >= 1 % y < 10 % de células marcadas genéticamente reciben O6-bencilguanina IV durante 1 hora, seguido inmediatamente por carmustina IV, y seguido 7-8 horas más tarde por O6-bencilguanina IV durante 1 hora. El tratamiento continúa durante un curso adicional siempre que las células marcadas con el gen no alcancen o excedan el 10% de las células de sangre periférica y en ausencia de toxicidad inaceptable.

INTERRUPCIÓN ESTRUCTURADA DEL TRATAMIENTO (STI): Los pacientes que logran >= 10 % de células marcadas con genes durante 2 meses consecutivos después de la infusión de HSPC modificado con genes y con recuentos de células CD4+ y recuentos de linfocitos totales al inicio comienzan STI de HAART hasta por 12 semanas. Los pacientes reanudan la TARGA si se cumple uno de los siguientes criterios: 1) recuento de CD4 < 350 células/mcL o disminución del porcentaje de células CD4+ en > 33 % desde el inicio durante tres evaluaciones consecutivas; 2) aumento en el ARN del VIH > 100 000 copias/mL en dos evaluaciones consecutivas; 3) han pasado 12 semanas desde la interrupción de HAART; o 4) a discreción del consultor de enfermedades infecciosas (ID) o investigador principal (PI).

* Si el paciente no está en un régimen que contiene efavirenz, la TARGA se suspende simultáneamente. Si el paciente está en un régimen que contiene efavirenz, los pacientes cambiarán de efavirenz a un inhibidor de la integrasa durante al menos 2 semanas y luego descontinuarán HAART simultáneamente.

Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes durante 2 años, cada 6 meses durante 3 años y luego anualmente durante 15 años.