Cellules souches génétiquement modifiées résistantes au VIH et chimiothérapie dans le traitement des patients atteints de lymphome infecté par le VIH

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Déterminer l'innocuité et la faisabilité de la perfusion de cellules progénitrices hématopoïétiques autologues transduites par un vecteur lentiviral C46/CCR5/P140K (HSPC génétiquement modifiées et protégées contre le VIH) après le traitement standard de première intention du lymphome chez les patients infectés par le VIH.

II. Déterminer la dose de carmustine (BCNU) en combinaison avec l'O6-benzylguanine (O6BG) qui entraîne la sélection in vivo de cellules résistantes au VIH modifiées génétiquement avec une toxicité minimale.

III. Estimer l'effet de l'infection par le VIH sur la présence de cellules sanguines résistantes au VIH, tel que mesuré par le marquage génétique des séquences vectorielles avant et après l'interruption du traitement antirétroviral hautement actif (HAART).

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Évaluer la composition moléculaire et clonale des cellules génétiquement modifiées après un traitement standard de première intention.

II. Évaluer la composition moléculaire et clonale des cellules génétiquement modifiées après O6BG/BCNU.

III. Déterminer la corrélation entre le niveau de marquage MGMT(P140K) avec la toxicité et la réponse à la chimiothérapie O6BG/BCNU.

IV. Caractériser la toxicité associée à la sélection in vivo.

V. Décrire le délai de progression de la maladie, la survie sans progression, la mortalité liée au traitement, le délai de récupération des neutrophiles et des plaquettes et l'incidence des infections.

OBJECTIFS TERTIAIRES :

I. Effet de la procédure sur le réservoir latent du VIH.

II. Effet de la procédure sur la reconstitution immunitaire spécifique au VIH.

CONTOUR:

MOBILISATION ET COLLECTE DES HSPC : Entre le deuxième et le dernier cycle de chimiothérapie standard planifiée, les patients subissent une mobilisation des cellules souches du sang périphérique avec du filgrastim par voie sous-cutanée (SC) commençant le lendemain de la dernière dose de chimiothérapie du cycle précédent. Si le nombre de cellules CD34 dans le sang périphérique au moins 24 heures après la récupération du nadir est >= 40 cellules CD34/mcL, les patients subiront une collecte par aphérèse le lendemain. Si le nombre de cellules CD34 est < 40 cellules CD34/mcL, le plerixafor SC sera administré et les patients subiront une collecte par aphérèse le lendemain. Les patients subissent une aphérèse jusqu'à ce qu'un produit d'aphérèse total >= 4,0 x 10^6 cellules CD34+/kg soit recueilli.

PERFUSION DE CELLULES SOUCHES : Les patients reçoivent une HSPC autologue transduite par un vecteur lentiviral C46/CCR5/P140K modifié par le gène CD34+ par voie intraveineuse (IV) dans les 2 à 8 jours, mais pas plus tard que 28 jours, après la fin du dernier cycle de traitement de première ligne pour le lymphome .

SÉLECTION IN VIVO AVEC O6-BENZYLGUANINE ET CARMUSTINE : Entre 28 et 180 jours après la perfusion de HSPC génétiquement modifié et après la récupération hématopoïétique du traitement de première ligne, les patients avec >= 1 % et < 10 % de cellules marquées par le gène reçoivent de l'O6-benzylguanine IV sur 1 heure, immédiatement suivie de carmustine IV, et suivie 7 à 8 heures plus tard de O6-benzylguanine IV pendant 1 heure. Le traitement se poursuit pendant un cycle supplémentaire à condition que les cellules marquées par le gène n'atteignent pas ou ne dépassent pas 10 % des cellules sanguines périphériques et en l'absence de toxicité inacceptable.

INTERRUPTION STRUCTURÉE DU TRAITEMENT (IST) : les patients atteignant >= 10 % de cellules marquées par le gène pendant 2 mois consécutifs après la perfusion de HSPC génétiquement modifié et avec un nombre de cellules CD4+ et un nombre total de lymphocytes au départ commencent l'IST du HAART pendant jusqu'à 12 semaines. Les patients reprennent un HAART si l'un des critères suivants se produit : 1) numération des CD4 < 350 cellules/mcL ou diminution du pourcentage de cellules CD4+ de > 33 % par rapport à la valeur initiale pour trois évaluations consécutives ; 2) augmentation de l'ARN du VIH > 100 000 copies/mL sur deux évaluations consécutives ; 3) 12 semaines se sont écoulées depuis l'arrêt du HAART ; ou 4) à la discrétion du consultant en maladies infectieuses (ID) ou du chercheur principal (PI).

* Si le patient ne suit pas de traitement contenant de l'éfavirenz, le HAART est interrompu simultanément. Si le patient suit un régime contenant de l'éfavirenz, les patients passeront de l'éfavirenz à un inhibiteur de l'intégrase pendant au moins 2 semaines, puis interrompront simultanément le TARV.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis pendant 2 ans, tous les 6 mois pendant 3 ans, puis annuellement pendant 15 ans.