Pilotundersøgelse for at vurdere sikkerheden og farmakokinetikken af ​​70-150μm lægemiddeleluerende perler fyldt med irinotecan (DEBIRI).

1. Rekruttering:

   Egnede potentielle forsøgspersoner vil blive identificeret, nemlig dem, der har svigtet første eller anden linje kemoterapimidler.

2. Leverbiopsi Lige før den 1. transarterielle kemoemboliseringsprocedure vil levermetastaserne blive biopsieret under ultralyd eller CT-vejledning af IR med en 18G kernebiopsinål. Væv vil blive sendt til histologisk analyse samt opbevaret til molekylære undersøgelser med NCCS.
3. Transarteriel kemoemboliseringsprocedure (DEBIRI TACE):

100 mg irinotecan vil blive fyldt i DEB-opløsningen mindst 2 timer før proceduren på apoteket.

Diagnostisk angiografi (DSA) udføres under fluoroskopisk vejledning, oftest via højre lyskepunktur. Ved hjælp af dedikerede katetre vil arteriel forsyning af leveren og de tumor involverede segmenter blive bestemt. En opløsning af 75-150 μm DEBIRI blandet med ikke-ionisk kontrastmiddel (1:1) vil blive injiceret i arterien, der fodrer metastaserne.

For unilobar sygdom vil der blive planlagt to behandlinger, hver af dem med maksimalt 100 mg irinotecan indlæst i DEB, adskilt af fire uger. Intravenøs fentanyl vil blive indgivet til proceduremæssig smertelindring. Smertestillende medicin efter proceduren vil blive givet efter behov for lægen.

For bilobar sygdom vil der være planlagt fire behandlinger, alternerende mellem højre og venstre lap, adskilt af 2 ugers varighed, hver af dem med maksimalt 100 mg irinotecan indlæst i DEB. Intravenøs fentanyl vil blive indgivet til den proceduremæssige smertelindring. Efter proceduren smertelindring vil blive givet efter lægens skøn.

Teknisk succes defineres som levering af alle DEBIRI, eller når stase er nået i leverarterien.

Patienterne forventes at blive på hospitalet i mindst et døgn til overvågning af uønskede hændelser, hvorefter de vil blive fulgt op i klinikken.

Procedurer vil blive forsinket efter lægens skøn, hvis:

• Leverfunktionstest og bilirubin 5 gange mere end de normale værdier
• Absolut neutrofiltal på mindre end 1500 celler/µL
• Blodpladetal på mindre end 100.000/µL
• Alvorlige bivirkninger.

Skulle patienten udvikle betydelige ekstrahepatiske metastaser på noget tidspunkt i løbet af forsøget, kan den henvisende kliniker vælge at stoppe forsøget og/eller tilbyde patienterne andre behandlingsformer, f.eks. strålebehandling eller yderligere kemoterapi.

4) Opfølgning:

Patienterne forventes at blive på hospitalet i mindst et døgn til overvågning af uønskede hændelser, hvorefter de vil blive fulgt op i klinikken. Alle patienter vil blive set i det kliniske 1 uge efter hver procedure med FBC- og LFT-bestemmelser, der udføres. De vil derefter blive tilset i klinikken 1 uge før deres næste procedure.

Patienterne vil blive fulgt op 3 måneder efter den sidste procedure. Serumlægemiddelniveauer og bivirkninger vil blive overvåget. Billeddannelsesrespons vil blive bestemt af modificerede RECIST-kriterier.

En CT-scanning vil blive udført 1 måned og 3 måneder efter afslutningen af ​​proceduren for at evaluere behandlingsrespons. Tumorrespons vil blive bestemt ved hjælp af modificerede RECIST-kriterier (7).

5) Farmakokinetik af irinotecan Blodprøver (3 ml) til farmakokinetiske analyser vil blive indsamlet på følgende tidspunkter efter administration af den første dosis på dag 1: 0 minutter (forbehandlingsblank), 1 time, 2 timer, 4 timer, 8 timer og 24 timer efter infusion . Blod vil straks blive centrifugeret ved 2000 g i femten minutter, og plasmaet overføres til et 1,5 ml polypropylenrør og opbevares ved -20°C. Irinotecan og dets metabolitter, SN-38 og SN-38G, vil blive analyseret ved hjælp af LC-MS/MS-metoden. Formålet med at udføre farmakokinetik ville være at kvantificere AUC for irinotecan, SN-38 og SN-38G i plasma.

6) Farmakogenetisk analyse Farmakogenetiske analyser for UGT1A1*28 og UGT1A1*6 vil blive udført hos alle patienter før administration af irinotecan i overensstemmelse med tidligere offentliggjorte undersøgelser fra vores laboratorium (6-9). Alle deltagende patienter vil få udtaget venøse blodprøver (3 ml) til genomisk DNA-opsamling i EDTA-rør og mærket med patientens identifikationsnummer, indsamlingsdato, alder, etnisk gruppe og køn.

Ubrugte DNA-prøver fra patienter, der er indskrevet i genotype-armen, vil blive opbevaret ved -20°C til fremtidige farmakogenetiske undersøgelser relateret til irinotecan-forskning. Patienterne vil blive informeret, og der vil blive taget skriftligt samtykke fra dem.

8) Potentielle risici og fordele

Forventede fordele:

1. Reduktion i størrelsen af ​​leverlæsioner forlænger dermed overlevelsen
2. Opfylder kriterier for leverresektion for metastaser

Mulige risici:

Bivirkninger relateret til proceduren omfatter:

1. Skader på adgangsstedet
2. Leverarterieskade
3. Embolisering uden mål, der resulterer i akut kolecystitis, mavesår, pancreatitis osv.
4. Post-emboliseringssyndrom, manifesteret ved feber, utilpashed, smerter i højre øvre kvadrant, kvalme og opkastning
5. Hepatisk byld og bilom
6. Galdeforsnævringer
7. Leversvigt

Bivirkninger relateret til irinotecan omfatter:

1. Diarré
2. Opkastning
3. Leukopeni
4. Anæmi
5. Trombocytopeni

7. Mavesmerter 8. Feber

Alle kemoterapeutiske toksiciteter vil blive klassificeret i henhold til National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC version 3).

Hæmatologisk dosisbegrænsende toksicitet (DLT) er defineret som følger: grad 4 neutropeni af >7 dages varighed, neutropenisk feber, grad 4 anæmi eller grad 3-4 trombocytopeni, der opstår under den første behandlingscyklus.

9) Uønskede hændelser

Ved at bruge Health Science Authority's sikkerhedsrapportering for kliniske forsøg (juni 2011), er en alvorlig bivirkning (oplevelse) eller reaktion enhver uønsket medicinsk hændelse, der ved enhver dosis

1. Medfører død
2. Er livstruende
3. Kræver døgnindlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlæggelse
4. resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet, eller
5. En medfødt anomali/fødselsdefekt.

En uønsket hændelse defineres som: Enhver uønsket medicinsk hændelse hos en patient eller klinisk forsøgsperson, der har administreret et lægemiddel, og som ikke nødvendigvis har en årsagssammenhæng med denne behandling.

Bivirkninger relateret til proceduren omfatter:

1. Skader på adgangsstedet
2. Leverarterieskade
3. Embolisering uden mål, der resulterer i akut kolecystitis, mavesår, pancreatitis osv.
4. Post-emboliseringssyndrom, manifesteret ved feber, utilpashed, smerter i højre øvre kvadrant, kvalme og opkastning
5. Hepatisk byld og bilom
6. Galdeforsnævringer
7. Leversvigt

Alle kemoterapeutiske toksiciteter vil blive klassificeret i henhold til National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC version 3).

Hæmatologisk dosisbegrænsende toksicitet (DLT) er defineret som følger: grad 4 neutropeni af >7 dages varighed, neutropenisk feber, grad 4 anæmi eller grad 3-4 trombocytopeni, der opstår under den første behandlingscyklus.

Ikke-hæmatologisk DLT er defineret som enhver grad 3 eller grad 4 ikke-hæmatologisk toksicitet, der opstår under den første behandlingscyklus.

Toksiciteter vil blive klassificeret som relateret til undersøgelseslægemidlet, medmindre de kan tilskrives enten underliggende tumorprogression, samtidig medicinsk tilstand eller en samtidig medicinering. Eventuelle usædvanlige toksiciteter skal rapporteres til den primære efterforsker.

10) Sikkerhedsovervågningsplan

Dataovervågning

- Princippet og medforskere.

Sikkerhedsovervågning

• Den praktiserende læge, der udfører proceduren, vil være overordnet ansvarlig for patienten før, under og efter interventionen.
• Overvågningssygeplejersken i opvågningsområdet og den cirkulerende sygeplejerske under proceduren vil hjælpe den praktiserende læge med at registrere og overvåge patientens parametre.
• Alle komplikationer og uønskede hændelser vil blive registreret i CRF'erne, og patienten vil blive fulgt op.

I tilfælde af SAE'er uanset årsagssammenhængen af ​​hændelsen, vil efterforskeren underrette IRB for SingHealth. Tidslinjerne for rapportering er:

Hasterapportering: Alle problemer, der involverer lokale dødsfald, skal rapporteres straks inden for 24 timer efter, at investigator først har fået kendskab til det.

Fremskyndet rapportering: Alle andre SAE skal rapporteres hurtigst muligt, men ikke senere end 7 kalenderdage efter første kendskab af investigator.

En Data & Safety Monitoring Committee (DSMC) bestående af co-principal investigators fra de deltagende centre vil overvåge sikkerhedsdataene.

Hvis DSMC har nogen sikkerhedsproblemer, kan de give skriftlige anbefalinger til den primære PI og SingHealths IRB om at ændre eller afslutte undersøgelsen efter drøftelser med den primære PI. Den endelige beslutning om afslutning af undersøgelsen vil blive truffet af SGH efter samråd med IRB og HSA om sikkerhedsfundene eller bekymringerne.

11) Fortrolighed af data og patientjournaler

Data, der kræves i henhold til protokollen, vil blive registreret på CRF'erne så hurtigt som muligt.

• Indtastninger skal ske med kuglepen og skrives læseligt. Der vil ikke blive brugt blyanter eller korrektionsvæsker.
• Relevante oplysninger vil blive dokumenteret i patientens hospitalsjournal (enten papir- eller elektroniske journaler).
• Nødvendige rettelser vil blive indtastet af efterforskeren eller, hvis det er relevant, af et autoriseret medlem af efterforskerens personale på følgende måde: Den forkerte indtastning vil blive streget over, selvom den skal forblive læselig, og den korrekte indtastning vil blive placeret ved siden af ​​den. . Alle rettelser vil blive paraferet og dateret. For korrektioner vedrørende uønskede hændelser eller den primære variabel skal en begrundelse for enhver ændring angives.
• Eventuelle dokumenter relateret til undersøgelsen skal arkiveres på studiestedet eller i et centralt arkiv. Dette inkluderer en omhyggelig opremsning af identiteterne på de patienter, der er involveret i undersøgelsen. Denne liste og de underskrevne erklæringer om informeret samtykke er nøgledokumenter i de filer, der skal opbevares af efterforskeren.
• Patient (hospitals) filer vil blive arkiveret i henhold til lokale regler. Alle dokumenter relateret til undersøgelsen skal opbevares indtil mindst 15 år efter studiets afslutning. Ved udløbet af denne periode skal efterforskeren indhente tilladelse fra de relevante myndigheder (IRB), før eventuelle dokumenter destrueres.