Pilotstudie zur Bewertung der Sicherheit und Pharmakokinetik von mit Irinotecan (DEBIRI) beladenen 70–150 μm großen Drug Eluting Beads.

1. Rekrutierung:

   Geeignete potenzielle Probanden werden identifiziert, nämlich diejenigen, bei denen Chemotherapeutika der ersten oder zweiten Wahl versagt haben.

2. Leberbiopsie Unmittelbar vor dem 1. transarteriellen Chemoembolisationseingriff werden die Lebermetastasen unter Ultraschall- oder CT-Steuerung durch den IR mit einer 18G-Stanzbiopsienadel biopsiert. Das Gewebe wird zur histologischen Analyse gesendet und für molekulare Studien mit NCCS gelagert.
3. Transarterielles Chemoembolisationsverfahren (DEBIRI TACE):

100 mg Irinotecan werden mindestens 2 Stunden vor dem Eingriff von der Apotheke in die DEB-Lösung geladen.

Die diagnostische Angiographie (DSA) wird unter fluoroskopischer Führung durchgeführt, am häufigsten über eine rechte Leistenpunktion. Mit speziellen Kathetern wird die arterielle Versorgung der Leber und der tumorbefallenen Segmente bestimmt. Eine Lösung von 75-150 μm DEBIRI gemischt mit nichtionischem Kontrastmittel (1:1) wird in die Arterie injiziert, die die Metastasen versorgt.

Für die unilobare Erkrankung sind zwei Behandlungen geplant, von denen jede mit maximal 100 mg Irinotecan in die DEB geladen wird, im Abstand von vier Wochen. Zur verfahrensbedingten Schmerzlinderung wird intravenös Fentanyl verabreicht. Schmerzlindernde Medikamente nach dem Eingriff werden nach Ermessen des Arztes verabreicht.

Für die bilobäre Erkrankung sind vier Behandlungen geplant, die zwischen dem rechten und dem linken Lappen wechseln und durch eine Dauer von 2 Wochen getrennt sind, wobei jede von ihnen maximal 100 mg Irinotecan in das DEB geladen wird. Zur Schmerzlinderung wird intravenös Fentanyl verabreicht. Eine Schmerzlinderung nach dem Eingriff wird nach Ermessen des Arztes durchgeführt.

Technischer Erfolg wird definiert als Abgabe aller DEBIRI oder wenn Stase in der Leberarterie erreicht wurde.

Von den Patienten wird erwartet, dass sie mindestens einen Tag im Krankenhaus bleiben, um unerwünschte Ereignisse zu überwachen, danach werden sie in der Klinik weiterverfolgt.

Eingriffe werden nach Ermessen des Arztes verzögert, wenn:

• Leberfunktionstests und Bilirubin 5-fach höher als die normalen Werte
• Absolute Neutrophilenzahl von weniger als 1500 Zellen/µl
• Thrombozytenzahl von weniger als 100.000/µL
• Schwere unerwünschte Ereignisse.

Sollte der Patient zu irgendeinem Zeitpunkt im Verlauf der Studie signifikante extrahepatische Metastasen entwickeln, kann der überweisende Kliniker entscheiden, die Studie abzubrechen und/oder den Patienten andere Behandlungsmodalitäten anzubieten, z. Strahlentherapie oder weitere Chemotherapien.

4) Nachverfolgung:

Von den Patienten wird erwartet, dass sie mindestens einen Tag im Krankenhaus bleiben, um unerwünschte Ereignisse zu überwachen, danach werden sie in der Klinik weiterverfolgt. Alle Patienten werden 1 Woche nach jedem Eingriff klinisch untersucht, wobei FBC- und LFT-Bestimmungen durchgeführt werden. Sie werden dann 1 Woche vor ihrem nächsten Eingriff in der Klinik gesehen.

Die Patienten werden 3 Monate nach dem letzten Eingriff nachuntersucht. Serum-Medikamentenspiegel und unerwünschte Ereignisse werden überwacht. Die bildgebende Reaktion wird durch modifizierte RECIST-Kriterien bestimmt.

Ein CT-Scan wird 1 Monat und 3 Monate nach Abschluss des Eingriffs durchgeführt, um das Ansprechen auf die Behandlung zu beurteilen. Das Ansprechen des Tumors wird anhand modifizierter RECIST-Kriterien bestimmt (7).

5) Pharmakokinetik von Irinotecan Blutproben (3 ml) für pharmakokinetische Analysen werden zu den folgenden Zeitpunkten nach Verabreichung der ersten Dosis an Tag 1 entnommen: 0 Minuten (Vorbehandlungsleerwert), 1 Stunde, 2 Stunden, 4 Stunden, 8 Stunden und 24 Stunden nach der Infusion . Das Blut wird sofort bei 2000 g 15 Minuten lang zentrifugiert und das Plasma in ein 1,5-ml-Polypropylenröhrchen überführt und bei -20 °C gelagert. Irinotecan und seine Metaboliten SN-38 und SN-38G werden mit der LC-MS/MS-Methode untersucht. Der Zweck der Durchführung von Pharmakokinetiken wäre die Quantifizierung der AUC von Irinotecan, SN-38 und SN-38G im Plasma.

6) Pharmakogenetische Analyse Pharmakogenetische Analysen für UGT1A1*28 und UGT1A1*6 werden bei allen Patienten vor der Verabreichung von Irinotecan in Übereinstimmung mit zuvor veröffentlichten Studien unseres Labors (6-9) durchgeführt. Allen teilnehmenden Patienten werden venöse Blutproben (3 ml) zur Entnahme genomischer DNA in EDTA-Röhrchen entnommen und mit der Identifikationsnummer des Patienten, Entnahmedatum, Alter, ethnischer Gruppe und Geschlecht gekennzeichnet.

Nicht verwendete DNA-Proben von Patienten, die in den Genotypisierungsarm aufgenommen wurden, werden für zukünftige pharmakogenetische Untersuchungen im Zusammenhang mit der Irinotecan-Forschung bei -20 °C gelagert. Die Patienten werden informiert und ihre schriftliche Zustimmung wird eingeholt.

8) Mögliche Risiken und Vorteile

Erwartete Vorteile:

1. Verringerung der Größe der Leberläsionen und damit Verlängerung des Überlebens
2. Erfüllung der Kriterien für eine Leberresektion bei Metastasen

Mögliche Risiken:

Zu den unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit dem Verfahren gehören:

1. Verletzungen der Zugangsstelle
2. Verletzung der Leberarterie
3. Non-Target-Embolisation, die zu akuter Cholezystitis, Magengeschwür, Pankreatitis usw. führt.
4. Postembolisationssyndrom, manifestiert durch Fieber, Unwohlsein, Schmerzen im rechten oberen Quadranten, Übelkeit und Erbrechen
5. Leberabszess und Bilom
6. Gallenstrikturen
7. Leberversagen

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Irinotecan umfassen:

1. Durchfall
2. Erbrechen
3. Leukopenie
4. Anämie
5. Thrombozytopenie

7. Bauchschmerzen 8. Fieber

Alle chemotherapeutischen Toxizitäten werden gemäß den Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute (NCI CTC Version 3) eingestuft.

Die hämatologische dosisbegrenzende Toxizität (DLT) ist wie folgt definiert: Grad 4 Neutropenie von > 7 Tagen Dauer, neutropenisches Fieber, Grad 4 Anämie oder Grad 3-4 Thrombozytopenie, die während des ersten Behandlungszyklus auftritt.

9) Nebenwirkungen

Unter Verwendung der Safety Reporting for Clinical Trials (Juni 2011) der Health Science Authority ist ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Erfahrung) oder Reaktion jedes unerwünschte medizinische Ereignis, das bei jeder Dosis auftritt

1. Führt zum Tod
2. Ist lebensgefährlich
3. Erfordert einen stationären Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts
4. führt zu anhaltender oder erheblicher Behinderung/Unfähigkeit, oder
5. Eine angeborene Anomalie/Geburtsfehler.

Ein unerwünschtes Ereignis ist definiert als: Jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei einem Patienten oder Probanden einer klinischen Prüfung, dem ein Arzneimittel verabreicht wurde und das nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit dieser Behandlung steht.

Zu den unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit dem Verfahren gehören:

1. Verletzungen der Zugangsstelle
2. Verletzung der Leberarterie
3. Non-Target-Embolisation, die zu akuter Cholezystitis, Magengeschwür, Pankreatitis usw. führt.
4. Postembolisationssyndrom, manifestiert durch Fieber, Unwohlsein, Schmerzen im rechten oberen Quadranten, Übelkeit und Erbrechen
5. Leberabszess und Bilom
6. Gallenstrikturen
7. Leberversagen

Alle chemotherapeutischen Toxizitäten werden gemäß den Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute (NCI CTC Version 3) eingestuft.

Die hämatologische dosisbegrenzende Toxizität (DLT) ist wie folgt definiert: Grad 4 Neutropenie von > 7 Tagen Dauer, neutropenisches Fieber, Grad 4 Anämie oder Grad 3-4 Thrombozytopenie, die während des ersten Behandlungszyklus auftritt.

Nicht-hämatologische DLT ist definiert als jede nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder Grad 4, die während des ersten Behandlungszyklus auftritt.

Toxizitäten werden als mit dem Studienmedikament in Zusammenhang stehend eingestuft, es sei denn, sie waren entweder auf eine zugrunde liegende Tumorprogression, eine gleichzeitige Erkrankung oder eine Begleitmedikation zurückzuführen. Alle ungewöhnlichen Toxizitäten müssen dem Hauptprüfarzt gemeldet werden.

10) Sicherheitsüberwachungsplan

Datenüberwachung

- Das Prinzip und die Mitermittler.

Sicherheitsüberwachung

• Der behandelnde Arzt trägt die Gesamtverantwortung für den Patienten vor, während und nach dem Eingriff.
• Die überwachende Krankenschwester im Aufwachbereich und die zirkulierende Krankenschwester während des Eingriffs unterstützen den Arzt bei der Aufzeichnung und Überwachung der Parameter des Patienten.
• Alle Komplikationen und unerwünschten Ereignisse werden in den CRFs aufgezeichnet und der Patient wird weiterverfolgt.

Im Falle von SUEs, unabhängig von der Kausalität des Ereignisses, benachrichtigt der Ermittler den IRB von SingHealth. Die Meldefristen sind:

Dringende Meldung: Alle Probleme mit lokalen Todesfällen sollten unverzüglich innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Kenntnis durch den Prüfarzt gemeldet werden.

Beschleunigte Meldung: Alle anderen SAE müssen so schnell wie möglich, jedoch nicht später als 7 Kalendertage nach der ersten Kenntnis durch den Prüfarzt gemeldet werden.

Ein Data & Safety Monitoring Committee (DSMC), das sich aus Co-Principal Investigators der teilnehmenden Zentren zusammensetzt, überwacht die Sicherheitsdaten .

Wenn das DSMC Sicherheitsbedenken hat, kann es nach Gesprächen mit dem primären PI schriftliche Empfehlungen an den primären PI und den IRB von SingHealth richten, um die Studie zu ändern oder zu beenden. Die endgültige Entscheidung über die Beendigung der Studie wird von SGH nach Rücksprache mit IRB und HSA über die Sicherheitsbefunde oder Bedenken getroffen.

11) Vertraulichkeit von Daten und Patientenakten

Die laut Protokoll erforderlichen Daten werden so schnell wie möglich auf den CRFs erfasst.

• Eintragungen müssen mit einem Kugelschreiber erfolgen und leserlich geschrieben sein. Es werden keine Bleistifte oder Korrekturflüssigkeiten verwendet.
• Relevante Informationen werden in den Krankenhausakten des Patienten (entweder in Papierform oder in elektronischer Form) dokumentiert.
• Notwendige Korrekturen werden vom Untersucher oder ggf. von einem autorisierten Mitarbeiter des Untersuchers wie folgt eingetragen: Der falsche Eintrag wird durchgestrichen, muss aber lesbar bleiben, und der richtige Eintrag wird daneben gesetzt . Alle Korrekturen werden paraphiert und datiert. Bei Korrekturen in Bezug auf unerwünschte Ereignisse oder die primäre Variable muss eine Begründung für jede Änderung angegeben werden.
• Studienbezogene Unterlagen sind am Studienort oder in einem zentralen Archiv zu archivieren. Dazu gehört die sorgfältige Auflistung der Identitäten der an der Studie beteiligten Patienten. Diese Liste und die unterschriebenen Einverständniserklärungen sind Schlüsseldokumente in den Akten, die vom Prüfer aufbewahrt werden müssen.
• Patientenakten (Krankenhausakten) werden gemäß den örtlichen Vorschriften archiviert. Alle studienbezogenen Unterlagen sind bis mindestens 15 Jahre nach Beendigung des Studiums aufzubewahren. Nach Ablauf dieser Frist muss der Ermittler die Genehmigung der zuständigen Behörden (IRB) einholen, bevor Dokumente vernichtet werden.