イリノテカン (DEBIRI) をロードした 70 ～ 150 μm の薬物溶出ビーズの安全性と薬物動態を評価するパイロット研究。

1. 募集：

   適切な潜在的被験者、すなわち第一選択または第二選択の化学療法剤に失敗した被験者が特定される。

2. 肝生検 最初の経動脈的化学塞栓術の直前に、18G コア生検針を使用した IR による超音波または CT ガイダンスの下で、肝転移を生検します。 組織は、組織学的分析のために送られるだけでなく、NCCS による分子研究のために保存されます。
3. 経動脈的化学塞栓術（DEBIRI TACE）：

100mg のイリノテカンは、薬局による処置の少なくとも 2 時間前に DEB 溶液にロードされます。

診断血管造影 (DSA) は、最も一般的には右鼠径部穿刺を介して、蛍光透視下で行われます。 専用のカテーテルを使用して、肝臓の動脈供給と腫瘍に関与するセグメントが決定されます。 非イオン性造影剤（１：１）と混合した７５～１５０μｍのＤＥＢＩＲＩの溶液を、転移に栄養を与える動脈に注射する。

単葉性疾患の場合、2 つの治療が計画され、それぞれに最大 100 mg のイリノテカンが DEB にロードされ、4 週間の間隔があります。 静脈内フェンタニルは、処置の痛みを軽減するために投与されます。 処置後の鎮痛薬は、医師が必要と判断した場合に投与されます。

二葉性疾患の場合、右葉と左葉を交互に 2 週間間隔で 4 回の治療が計画され、それぞれ最大 100mg のイリノテカンが DEB にロードされます。 静脈内フェンタニルは、処置の痛みを軽減するために投与されます。 処置後の鎮痛は、医師が必要と判断した場合に行われます。

技術的な成功は、すべての DEBIRI の送達、または肝動脈の停滞に達したときと定義されます。

患者は、有害事象のモニタリングのために少なくとも 1 日間入院することが期待され、その後、診療所でフォローアップされます。

以下の場合、医師の裁量により処置が遅れます。

• 肝機能検査とビリルビンが正常値の5倍以上
• 好中球の絶対数が 1500 細胞/μL 未満
• 血小板数が100,000/μL未満
• 重度の有害事象。

患者が治験中に重大な肝外転移を発症した場合、紹介医は治験を中止したり、患者に他の治療法を提供したりできます。 放射線療法またはさらなる化学療法。

4)フォローアップ:

患者は、有害事象のモニタリングのために少なくとも 1 日間入院することが期待され、その後、診療所でフォローアップされます。 すべての患者は、FBCおよびLFTの測定が行われている各手順の1週間後に臨床で見られます。 その後、次の手術の 1 週間前にクリニックで診察を受けます。

患者は、最後の処置から 3 か月後にフォローアップされます。 血清薬物レベルと有害事象を監視します。 イメージング反応は、変更された RECIST 基準によって決定されます。

CTスキャンは、処置の反応を評価するために、手順の完了後1か月および3か月に実行されます。 腫瘍反応は、変更されたRECIST基準を使用して決定されます（7）。

5)イリノテカンの薬物動態 薬物動態分析のための血液サンプル (3 mL) は、1 日目の最初の投与の投与後、次の時点で収集されます: 0 分 (前処置ブランク)、注入後 1 時間、2 時間、4 時間、8 時間および 24 時間. 血液を直ちに 2000 g で 15 分間遠心分離し、血漿を 1.5 mL ポリプロピレン チューブに移し、-20 °C で保存します。 イリノテカンとその代謝物であるSN-38およびSN-38GをLC-MS/MS法で分析します。 薬物動態を実行する目的は、血漿中のイリノテカン、SN-38、および SN-38G の AUC を定量化することです。

6) 薬理遺伝学的解析 UGT1A1*28 および UGT1A1*6 の薬理遺伝学的解析は、当研究室で以前に発表された研究 (6-9) に従って、イリノテカンの投与前にすべての患者で行われます。 参加するすべての患者は、静脈血サンプル (3 mL) を採取して EDTA チューブにゲノム DNA を採取し、患者の識別番号、採取日、年齢、民族、性別のラベルを付けます。

ジェノタイピング アームに登録された患者からの未使用の DNA サンプルは、イリノテカン研究に関連する将来の薬理遺伝学的調査のために、-20°C で保存されます。 患者に通知し、書面による同意を患者から取得します。

8) 潜在的なリスクと利点

期待される利点:

1. 肝病変のサイズの縮小による生存期間の延長
2. -転移に対する肝切除の基準を満たす

考えられるリスク:

手順に関連する有害事象には次のものがあります。

1. アクセス部位の損傷
2. 肝動脈損傷
3. 急性胆嚢炎、消化性潰瘍、膵炎などを引き起こす非標的塞栓術
4. 塞栓後症候群、発熱、倦怠感、右上腹部痛、吐き気、嘔吐によって現れる
5. 肝膿瘍および胆汁腫
6. 胆道狭窄
7. 肝不全

イリノテカンに関連する有害事象には次のものがあります。

1. 下痢
2. 嘔吐
3. 白血球減少症
4. 貧血
5. 血小板減少症

7. 腹痛 8. 発熱

すべての化学療法毒性は、国立がん研究所共通毒性基準 (NCI CTC バージョン 3) に従って等級付けされます。

血液学的用量制限毒性 (DLT) は次のように定義されます: 7 日を超える持続期間のグレード 4 の好中球減少症、好中球減少症の発熱、グレード 4 の貧血、または治療の最初のサイクル中に発生するグレード 3 ～ 4 の血小板減少症。

9)有害事象

Health Science Authority の Safety Reporting for Clinical Trials (2011 年 6 月) を使用すると、重大な有害事象 (経験) または反応とは、用量に関係なく、有害な医学的事象を指します。

1. 死に至る結果
2. 生命を脅かす
3. 入院または既存の入院の延長が必要
4. 永続的または重大な障害/無能力をもたらす、または
5. 先天異常/先天異常。

有害事象は次のように定義されます: 医薬品を投与された患者または臨床調査対象者における不都合な医学的発生であり、必ずしもこの治療と因果関係があるわけではありません。

手順に関連する有害事象には次のものがあります。

1. アクセス部位の損傷
2. 肝動脈損傷
3. 急性胆嚢炎、消化性潰瘍、膵炎などを引き起こす非標的塞栓術
4. 塞栓後症候群、発熱、倦怠感、右上腹部痛、吐き気、嘔吐によって現れる
5. 肝膿瘍および胆汁腫
6. 胆道狭窄
7. 肝不全

すべての化学療法毒性は、国立がん研究所共通毒性基準 (NCI CTC バージョン 3) に従って等級付けされます。

血液学的用量制限毒性 (DLT) は次のように定義されます: 7 日を超える持続期間のグレード 4 の好中球減少症、好中球減少症の発熱、グレード 4 の貧血、または治療の最初のサイクル中に発生するグレード 3 ～ 4 の血小板減少症。

非血液 DLT は、治療の最初のサイクル中に発生するグレード 3 またはグレード 4 の非血液毒性として定義されます。

毒性は、根底にある腫瘍の進行、併発する病状、または併用薬のいずれかに起因しない限り、治験薬に関連するものとして分類されます。 異常な毒性は主任研究者に報告する必要があります。

10)安全監視計画

データ監視

- 主任と共同研究者。

安全監視

• 処置を行う医師は、介入前、介入中、介入後の患者に対して全体的な責任を負います。
• 回復エリアの監視看護師と手順中の巡回看護師は、医療従事者が患者のパラメーターを記録および監視するのを支援します。
• すべての合併症と有害事象はCRFに記録され、患者は追跡されます。

イベントの因果関係に関係なく、SAE が発生した場合、調査員は SingHealth の IRB に通知します。 レポートのタイムラインは次のとおりです。

緊急報告: 局所死亡を含むすべての問題は、調査員が最初に知ってから 24 時間以内に直ちに報告する必要があります。

迅速な報告: 他のすべての SAE は、できるだけ早く報告する必要がありますが、調査員が最初に知ってから 7 暦日以内に報告する必要があります。

参加センターの共同主任研究員で構成されるデータおよび安全性監視委員会 (DSMC) が、安全性データを監視します。

DSMC に安全上の懸念がある場合、一次 PI および SingHealth の IRB に対して、一次 PI との話し合いの後に研究を変更または終了するよう書面による勧告を行うことができます。 研究の終了に関する最終決定は、安全性の調査結果または懸念事項について IRB および HSA と相談した後、SGH によって行われます。

11) データおよび患者記録の機密保持

プロトコルに従って必要なデータは、できるだけ早く CRF に記録されます。

• 記入はボールペンで行い、読みやすい字で記入してください。 鉛筆や修正液は使用しません。
• 関連情報は、患者の病院ファイル (紙または電子記録) に記録されます。
• 必要な修正は、調査官、または該当する場合は調査官のスタッフの権限のあるメンバーによって、次の方法で入力されます。 . すべての修正には、イニシャルと日付が付けられます。 有害事象または主要な変数に関する訂正については、変更の理由を提供する必要があります。
• 研究に関連するすべての文書は、研究サイトまたは中央アーカイブに保管する必要があります。 これには、研究に関与した患者の身元を慎重にリストアップすることが含まれます。 このリストと署名済みのインフォームド コンセント ステートメントは、治験責任医師が保管するファイルの重要なドキュメントです。
• 患者（病院）のファイルは、地域の規制に従ってアーカイブされます。 研究に関連するすべての文書は、研究終了後少なくとも 15 年間保管する必要があります。 この期間の終わりに、調査員は関連当局 (IRB) から許可を取得してから、文書を破棄します。