Badanie pilotażowe mające na celu ocenę bezpieczeństwa i farmakokinetyki kulek uwalniających lek o średnicy 70-150 μm z irynotekanem (DEBIRI).

1. Rekrutacja:

   Zostaną zidentyfikowani odpowiedni potencjalni pacjenci, a mianowicie ci, u których nie powiodły się środki chemioterapeutyczne pierwszego lub drugiego rzutu.

2. Biopsja wątroby Tuż przed pierwszym zabiegiem przeztętniczej chemoembolizacji przerzuty do wątroby zostaną poddane biopsji pod kontrolą USG lub CT przez IR igłą do biopsji gruboigłowej 18G. Tkanka zostanie wysłana do analizy histologicznej, a także przechowywana do badań molekularnych z NCCS.
3. Procedura przeztętniczej chemoembolizacji (DEBIRI TACE):

100 mg irynotekanu zostanie wprowadzone do roztworu DEB co najmniej 2 godziny przed zabiegiem przez aptekę.

Angiografia diagnostyczna (DSA) zostanie przeprowadzona pod kontrolą fluoroskopii, najczęściej przez nakłucie prawej pachwiny. Za pomocą dedykowanych cewników zostanie określone ukrwienie tętnicze wątroby i segmentów objętych guzem. Roztwór 75-150 μm DEBIRI zmieszany z niejonowym środkiem kontrastowym (1:1) zostanie wstrzyknięty do tętnicy zasilającej przerzuty.

W przypadku choroby jednopłatowej zostaną zaplanowane dwa zabiegi, każdy z maksymalnie 100 mg irynotekanu załadowanym do DEB, w odstępie czterech tygodni. W celu złagodzenia bólu podczas zabiegu zostanie podany dożylny fentanyl. Leki przeciwbólowe po zabiegu zostaną podane, jeśli lekarz uzna to za konieczne.

W przypadku choroby dwupłatowej zaplanowano cztery zabiegi, naprzemiennie prawy i lewy płat, oddzielone 2-tygodniowym czasem trwania, każdy z maksymalnie 100 mg irynotekanu załadowanym do DEB. W celu złagodzenia bólu podczas zabiegu zostanie podany dożylny fentanyl. Środki przeciwbólowe po zabiegu zostaną zastosowane, jeśli lekarz uzna to za konieczne.

Sukces techniczny definiuje się jako dostarczenie wszystkich DEBIRI lub osiągnięcie zastoju w tętnicy wątrobowej.

Oczekuje się, że pacjenci pozostaną w szpitalu przez co najmniej jeden dzień w celu monitorowania zdarzeń niepożądanych, po czym zostaną poddani obserwacji w klinice.

Procedury zostaną opóźnione według uznania lekarza, jeśli:

• Próby wątrobowe i bilirubina 5-krotnie wyższe niż wartości prawidłowe
• Bezwzględna liczba neutrofilów poniżej 1500 komórek/µl
• Liczba płytek krwi poniżej 100 000/µl
• Ciężkie zdarzenia niepożądane.

Jeśli w dowolnym momencie trwania badania u pacjenta wystąpią istotne przerzuty pozawątrobowe, kierujący klinicysta może zdecydować o przerwaniu badania i/lub zaproponowaniu pacjentom innych metod leczenia, np. radioterapii lub kolejnych linii chemioterapii.

4) Kontynuacja:

Oczekuje się, że pacjenci pozostaną w szpitalu przez co najmniej jeden dzień w celu monitorowania zdarzeń niepożądanych, po czym zostaną poddani obserwacji w klinice. Wszyscy pacjenci będą obserwowani w klinice 1 tydzień po każdym zabiegu z wykonaniem oznaczeń FBC i LFT. Następnie będą widziani w klinice na 1 tydzień przed kolejnym zabiegiem.

Pacjenci będą kontrolowani przez 3 miesiące po ostatnim zabiegu. Poziomy leku w surowicy i zdarzenia niepożądane będą monitorowane. Odpowiedź obrazowania zostanie określona na podstawie zmodyfikowanych kryteriów RECIST.

Tomografia komputerowa zostanie wykonana 1 miesiąc i 3 miesiące po zakończeniu procedury w celu oceny odpowiedzi na leczenie. Odpowiedź guza zostanie określona przy użyciu zmodyfikowanych kryteriów RECIST (7).

5) Farmakokinetyka irynotekanu Próbki krwi (3 ml) do analiz farmakokinetycznych będą pobierane w następujących punktach czasowych po podaniu pierwszej dawki w dniu 1: 0 minut (ślepa próba przed leczeniem), 1 godz., 2 godz., 4 godz., 8 godz. i 24 godz. po infuzji . Krew będzie natychmiast odwirowywana przy 2000 g przez piętnaście minut, a osocze zostanie przeniesione do 1,5 ml polipropylenowej probówki i przechowywane w temperaturze -20°C. Irynotekan i jego metabolity, SN-38 i SN-38G będą oznaczane metodą LC-MS/MS. Celem przeprowadzenia badań farmakokinetycznych byłoby ilościowe oznaczenie AUC irynotekanu, SN-38 i SN-38G w osoczu.

6)Analiza farmakogenetyczna Analizy farmakogenetyczne dla UGT1A1*28 i UGT1A1*6 zostaną przeprowadzone u wszystkich pacjentów przed podaniem irynotekanu zgodnie z wcześniej opublikowanymi badaniami naszego laboratorium (6-9). Wszystkim uczestniczącym pacjentom zostaną pobrane próbki krwi żylnej (3 ml) w celu pobrania genomowego DNA do probówek z EDTA i oznaczone numerem identyfikacyjnym pacjenta, datą pobrania, wiekiem, grupą etniczną i płcią.

Niewykorzystane próbki DNA od pacjentów włączonych do grupy genotypowania będą przechowywane w temperaturze -20°C do przyszłych badań farmakogenetycznych związanych z badaniami nad irynotekanem. Pacjenci będą informowani i pobierana będzie od nich pisemna zgoda.

8) Potencjalne ryzyko i korzyści

Przewidywane korzyści:

1. Zmniejszenie rozmiaru zmian w wątrobie, a tym samym wydłużenie przeżycia
2. Spełnienie kryteriów resekcji wątroby z powodu przerzutów

Możliwe zagrożenia:

Do zdarzeń niepożądanych związanych z zabiegiem należą:

1. Urazy w miejscu dostępu
2. Uszkodzenie tętnicy wątrobowej
3. Niecelowa embolizacja prowadząca do ostrego zapalenia pęcherzyka żółciowego, wrzodu trawiennego, zapalenia trzustki itp.
4. Zespół poembolizacyjny, objawiający się gorączką, złym samopoczuciem, bólem w prawym górnym kwadrancie, nudnościami i wymiotami
5. Ropień wątroby i biloma
6. Zwężenia dróg żółciowych
7. Niewydolność wątroby

Zdarzenia niepożądane związane z irynotekanem obejmują:

1. Biegunka
2. Wymioty
3. leukopenia
4. Niedokrwistość
5. Małopłytkowość

7. Ból brzucha 8. Gorączka

Wszystkie toksyczności chemioterapeutyczne zostaną ocenione zgodnie ze standardowymi kryteriami toksyczności National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC wersja 3).

Hematologiczną toksyczność ograniczającą dawkę (DLT) definiuje się następująco: neutropenia 4. stopnia trwająca >7 dni, gorączka neutropeniczna, niedokrwistość 4. stopnia lub trombocytopenia 3.-4. stopnia, która występuje podczas pierwszego cyklu leczenia.

9) Zdarzenia niepożądane

Korzystając z Raportu o bezpieczeństwie badań klinicznych Urzędu ds. Nauk o Zdrowiu (czerwiec 2011), poważne zdarzenie niepożądane (doświadczenie) lub reakcja to każde niepożądane zdarzenie medyczne, które przy dowolnej dawce

1. Powoduje śmierć
2. Zagraża życiu
3. Wymaga hospitalizacji w szpitalu lub przedłużenia istniejącej hospitalizacji
4. Powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność/niezdolność, lub
5. Wrodzona anomalia/wada wrodzona.

Zdarzenie niepożądane definiuje się jako: każde niepożądane zdarzenie medyczne u pacjenta lub uczestnika badania klinicznego, któremu podano produkt leczniczy i które niekoniecznie ma związek przyczynowy z tym leczeniem.

Do zdarzeń niepożądanych związanych z zabiegiem należą:

1. Urazy w miejscu dostępu
2. Uszkodzenie tętnicy wątrobowej
3. Niecelowa embolizacja prowadząca do ostrego zapalenia pęcherzyka żółciowego, wrzodu trawiennego, zapalenia trzustki itp.
4. Zespół poembolizacyjny, objawiający się gorączką, złym samopoczuciem, bólem w prawym górnym kwadrancie, nudnościami i wymiotami
5. Ropień wątroby i biloma
6. Zwężenia dróg żółciowych
7. Niewydolność wątroby

Wszystkie toksyczności chemioterapeutyczne zostaną ocenione zgodnie ze standardowymi kryteriami toksyczności National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC wersja 3).

Hematologiczną toksyczność ograniczającą dawkę (DLT) definiuje się następująco: neutropenia 4. stopnia trwająca >7 dni, gorączka neutropeniczna, niedokrwistość 4. stopnia lub trombocytopenia 3.-4. stopnia, która występuje podczas pierwszego cyklu leczenia.

Niehematologiczną DLT definiuje się jako każdą niehematologiczną toksyczność stopnia 3. lub 4., która występuje podczas pierwszego cyklu leczenia.

Toksyczność zostanie sklasyfikowana jako związana z badanym lekiem, chyba że można ją przypisać progresji nowotworu, współistniejącemu stanowi medycznemu lub towarzyszącemu lekowi. Wszelkie nietypowe toksyczności należy zgłaszać głównemu badaczowi.

10) Plan monitorowania bezpieczeństwa

Monitorowanie danych

- Zasada i współbadacze.

Monitorowanie bezpieczeństwa

• Lekarz wykonujący zabieg będzie ponosił całkowitą odpowiedzialność za pacjenta przed, w trakcie i po zabiegu.
• Pielęgniarka monitorująca w strefie wybudzeniowej oraz pielęgniarka krążeniowa podczas zabiegu będą pomagać lekarzowi w rejestrowaniu i monitorowaniu parametrów pacjenta.
• Wszystkie powikłania i zdarzenia niepożądane zostaną zapisane w CRF, a pacjent będzie obserwowany.

W przypadku jakichkolwiek SAE, niezależnie od przyczyny zdarzenia, badacz powiadomi IRB SingHealth. Terminy składania sprawozdań to:

Zgłaszanie pilne: Wszystkie problemy związane z miejscowymi zgonami należy zgłaszać natychmiast w ciągu 24 godzin od uzyskania pierwszej wiedzy przez badacza.

Przyspieszone zgłaszanie: Wszystkie inne SAE należy zgłaszać tak szybko, jak to możliwe, ale nie później niż 7 dni kalendarzowych po uzyskaniu przez badacza pierwszej wiedzy.

Komitet ds. monitorowania danych i bezpieczeństwa (DSMC), składający się z głównych badaczy z uczestniczących ośrodków, będzie monitorował dane dotyczące bezpieczeństwa.

Jeśli DSMC ma jakiekolwiek obawy dotyczące bezpieczeństwa, może skierować pisemne zalecenia do głównego PI i IRB SingHealth, aby zmodyfikować lub zakończyć badanie po omówieniu z głównym PI. Ostateczna decyzja o zakończeniu badania zostanie podjęta przez SGH po konsultacji z IRB i HSA w sprawie ustaleń dotyczących bezpieczeństwa lub obaw.

11) Poufność danych i dokumentacji pacjentów

Dane wymagane zgodnie z protokołem zostaną jak najszybciej zapisane na CRF.

• Wpisów należy dokonywać długopisem i pisać czytelnie. Nie będą używane ołówki ani płyny korekcyjne.
• Odpowiednie informacje zostaną udokumentowane w dokumentacji szpitalnej pacjenta (w formie papierowej lub elektronicznej).
• Niezbędne poprawki zostaną wprowadzone przez prowadzącego badanie lub odpowiednio upoważnionego członka personelu prowadzącego badanie w następujący sposób: błędny wpis zostanie przekreślony, ale musi pozostać czytelny, a właściwy wpis zostanie umieszczony obok niego . Wszystkie poprawki będą parafowane i datowane. W przypadku korekt dotyczących zdarzeń niepożądanych lub zmiennej podstawowej należy podać przyczynę każdej zmiany.
• Wszelkie dokumenty związane z badaniem muszą być archiwizowane w ośrodku badawczym lub w archiwum centralnym. Obejmuje to staranną listę tożsamości pacjentów biorących udział w badaniu. Ta lista i podpisane oświadczenia o świadomej zgodzie są kluczowymi dokumentami w aktach, które mają być przechowywane przez badacza.
• Akta pacjentów (szpitali) będą archiwizowane zgodnie z lokalnymi przepisami. Wszystkie dokumenty związane z badaniem muszą być przechowywane przez co najmniej 15 lat po zakończeniu badania. Pod koniec tego okresu prowadzący dochodzenie musi uzyskać zgodę odpowiednich władz (IRB) przed zniszczeniem jakichkolwiek dokumentów.