Пилотное исследование по оценке безопасности и фармакокинетики гранул размером 70–150 мкм, выделяющих лекарство, с иринотеканом (DEBIRI).

1. Набор персонала:

   Будут определены подходящие потенциальные субъекты, а именно те, у кого химиотерапевтические препараты первой или второй линии оказались неэффективными.

2. Биопсия печени Непосредственно перед 1-й процедурой трансартериальной химиоэмболизации метастазы в печени будут взяты под контролем УЗИ или КТ под ИК-иглой с помощью иглы для толстой биопсии 18G. Ткань будет отправлена ​​на гистологический анализ, а также сохранена для молекулярных исследований с помощью NCCS.
3. Процедура трансартериальной химиоэмболизации (DEBIRI TACE):

100 мг иринотекана будут загружены в раствор DEB не менее чем за 2 часа до процедуры в аптеке.

Диагностическая ангиография (DSA) выполняется под рентгеноскопическим контролем, чаще всего через правую паховую пункцию. С помощью специальных катетеров будет определено артериальное кровоснабжение печени и пораженных опухолью сегментов. Раствор 75-150 мкм DEBIRI, смешанный с неионогенным контрастным веществом (1:1), будет введен в артерию, питающую метастазы.

Для монодолевого заболевания будет запланировано два курса лечения, каждый из которых будет содержать максимум 100 мг иринотекана, введенного в ДЭБ, с интервалом в четыре недели. Внутривенно фентанил будет вводиться для процедурного обезболивания. Постпроцедурные болеутоляющие препараты назначаются врачом по мере необходимости.

Для билобарной болезни будет запланировано четыре процедуры, чередующиеся между правой и левой долей, разделенные продолжительностью 2 недели, каждая из которых будет содержать максимум 100 мг иринотекана, загружаемого в ДЭБ. Внутривенно фентанил будет вводиться для процедурного обезболивания. Постпроцедурное обезболивание проводится по усмотрению врача.

Технический успех определяется как выполнение всех тестов DEBIRI или достижение стаза в печеночной артерии.

Ожидается, что пациенты останутся в больнице не менее суток для наблюдения за нежелательными явлениями, после чего они будут наблюдаться в клинике.

Процедуры будут отложены по усмотрению врача, если:

• Функциональные пробы печени и билирубин в 5 раз выше нормы
• Абсолютное количество нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл
• Количество тромбоцитов менее 100 000/мкл
• Тяжелые нежелательные явления.

Если у пациента разовьются значительные внепеченочные метастазы в любой момент в ходе исследования, лечащий врач может принять решение прекратить исследование и/или предложить пациентам другие методы лечения, например. лучевая терапия или дополнительные линии химиотерапии.

4) Продолжение:

Ожидается, что пациенты останутся в больнице не менее суток для наблюдения за нежелательными явлениями, после чего они будут наблюдаться в клинике. Все пациенты будут осмотрены в клинике через 1 неделю после каждой процедуры с определением FBC и LFT. Затем они будут осмотрены в клинике за 1 неделю до следующей процедуры.

Пациенты будут наблюдаться через 3 месяца после последней процедуры. Будут контролироваться уровни препарата в сыворотке и побочные эффекты. Реакция визуализации будет определяться модифицированными критериями RECIST.

КТ-сканирование будет выполнено через 1 месяц и 3 месяца после завершения процедуры для оценки ответа на лечение. Ответ опухоли будет определяться с использованием модифицированных критериев RECIST (7).

5) Фармакокинетика иринотекана. Образцы крови (3 мл) для фармакокинетического анализа будут собираться в следующие моменты времени после введения первой дозы в 1-й день: 0 минут (контрольный образец перед лечением), 1 час, 2 часа, 4 часа, 8 часов и 24 часа после инфузии. . Кровь немедленно центрифугируют при 2000 g в течение пятнадцати минут, а плазму переносят в полипропиленовую пробирку на 1,5 мл и хранят при -20°C. Иринотекан и его метаболиты, SN-38 и SN-38G будут анализироваться методом ЖХ-МС/МС. Целью проведения фармакокинетики будет количественная оценка AUC иринотекана, SN-38 и SN-38G в плазме.

6) Фармакогенетический анализ. Фармакогенетические анализы на UGT1A1*28 и UGT1A1*6 будут проводиться у всех пациентов до введения иринотекана в соответствии с ранее опубликованными исследованиями нашей лаборатории (6-9). У всех участвующих пациентов будут взяты образцы венозной крови (3 мл) для сбора геномной ДНК в пробирках с ЭДТА, на которых будут указаны идентификационный номер пациента, дата сбора, возраст, этническая группа и пол.

Неиспользованные образцы ДНК пациентов, включенных в группу генотипирования, будут храниться при температуре -20°C для будущих фармакогенетических исследований, связанных с исследованиями иринотекана. Пациенты будут проинформированы, и у них будет взято письменное согласие.

8) Потенциальные риски и выгоды

Ожидаемые преимущества:

1. Уменьшение размера поражений печени, что продлевает выживаемость.
2. Соответствие критериям резекции печени по поводу метастазов

Возможные риски:

Побочные эффекты, связанные с процедурой, включают:

1. Травмы на месте доступа
2. Повреждение печеночной артерии
3. Нецелевая эмболизация, приводящая к острому холециститу, язвенной болезни, панкреатиту и др.
4. Постэмболизационный синдром, проявляющийся лихорадкой, недомоганием, болью в правом подреберье, тошнотой и рвотой
5. Абсцесс печени и билома
6. Билиарные стриктуры
7. Отказ печени

Побочные эффекты, связанные с иринотеканом, включают:

1. Диарея
2. Рвота
3. лейкопения
4. анемия
5. Тромбоцитопения

7. Боль в животе 8. Лихорадка

Вся химиотерапевтическая токсичность будет оцениваться в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака (версия 3 NCI CTC).

Гематологическая дозолимитирующая токсичность (DLT) определяется следующим образом: нейтропения 4-й степени продолжительностью >7 дней, нейтропеническая лихорадка, анемия 4-й степени или тромбоцитопения 3-4 степени, которые возникают во время первого цикла лечения.

9) Нежелательные явления

Согласно отчету о безопасности клинических испытаний Управления по науке здравоохранения (июнь 2011 г.), серьезным нежелательным явлением (опытом) или реакцией является любое неблагоприятное медицинское явление, которое при любой дозе

1. Приводит к смерти
2. Опасно для жизни
3. Требуется стационарная госпитализация или продление существующей госпитализации
4. Приводит к стойкой или значительной инвалидности/нетрудоспособности, или
5. Врожденная аномалия/врожденный дефект.

Побочное явление определяется как: Любое неблагоприятное медицинское явление у пациента или субъекта клинического исследования, которому вводили лекарственный препарат, и которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с этим лечением.

Побочные эффекты, связанные с процедурой, включают:

1. Травмы на месте доступа
2. Повреждение печеночной артерии
3. Нецелевая эмболизация, приводящая к острому холециститу, язвенной болезни, панкреатиту и др.
4. Постэмболизационный синдром, проявляющийся лихорадкой, недомоганием, болью в правом подреберье, тошнотой и рвотой
5. Абсцесс печени и билома
6. Билиарные стриктуры
7. Отказ печени

Вся химиотерапевтическая токсичность будет оцениваться в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака (версия 3 NCI CTC).

Гематологическая дозолимитирующая токсичность (DLT) определяется следующим образом: нейтропения 4-й степени продолжительностью >7 дней, нейтропеническая лихорадка, анемия 4-й степени или тромбоцитопения 3-4 степени, которые возникают во время первого цикла лечения.

Негематологический DLT определяется как любая негематологическая токсичность 3 или 4 степени, которая возникает во время первого цикла лечения.

Токсичность будет классифицироваться как связанная с исследуемым препаратом, если только она не будет связана либо с прогрессированием опухоли, сопутствующим заболеванием, либо с сопутствующим лечением. О любых необычных проявлениях токсичности необходимо сообщать главному исследователю.

10)План мониторинга безопасности

Мониторинг данных

- Принцип и соисследователи.

Мониторинг безопасности

• Врач, проводящий процедуру, несет полную ответственность за пациента до, во время и после вмешательства.
• Медсестра, осуществляющая наблюдение в послеоперационной зоне, и дежурная медсестра во время процедуры будут помогать практикующему врачу в регистрации и мониторинге параметров пациента.
• Все осложнения и неблагоприятные события будут зарегистрированы в ИРК, и пациент будет находиться под наблюдением.

В случае любого SAE, независимо от причины события, исследователь уведомит IRB SingHealth. Сроки отчетности следующие:

Срочное сообщение: Обо всех проблемах, связанных с местными смертельными случаями, следует сообщать немедленно в течение 24 часов после того, как следователю стало известно о них.

Ускоренная отчетность: обо всех других СНЯ необходимо сообщать как можно скорее, но не позднее, чем через 7 календарных дней после того, как исследователь впервые узнал об этом.

Комитет по мониторингу данных и безопасности (DSMC), состоящий из главных исследователей из участвующих центров, будет контролировать данные по безопасности.

Если у DSMC есть какие-либо опасения по поводу безопасности, он может дать письменные рекомендации основному PI и IRB SingHealth об изменении или прекращении исследования после обсуждения с основным PI. Окончательное решение о прекращении исследования будет принято SGH после консультации с IRB и HSA по поводу выводов или проблем безопасности.

11) Конфиденциальность данных и записей пациентов

Данные, необходимые в соответствии с протоколом, будут записаны в ИРК как можно скорее.

• Записи должны быть сделаны шариковой ручкой и написаны разборчиво. Карандаши и корректирующие жидкости использоваться не будут.
• Соответствующая информация будет задокументирована в больничных файлах пациента (бумажных или электронных).
• Необходимые исправления вносятся следователем или, при необходимости, уполномоченным сотрудником следователя следующим образом: неправильная запись зачеркивается, но должна оставаться разборчивой, а правильная запись ставится рядом с ней. . Все исправления будут подписаны и датированы. Для поправок, касающихся неблагоприятных событий или основной переменной, должна быть указана причина любого изменения.
• Любые документы, относящиеся к исследованию, должны храниться в исследовательском центре или в центральном архиве. Это включает в себя тщательное перечисление личностей пациентов, участвующих в исследовании. Этот список и подписанные заявления об информированном согласии являются ключевыми документами в файлах, которые должен хранить исследователь.
• Файлы пациентов (больниц) будут архивироваться в соответствии с местным законодательством. Все документы, связанные с исследованием, должны храниться не менее 15 лет после окончания обучения. По истечении этого срока следователь должен получить разрешение соответствующих органов (IRB) до того, как какие-либо документы будут уничтожены.