Estudo Piloto para Avaliar a Segurança e a Farmacocinética de Esferas Eluidoras de Medicamentos de 70-150μm Carregadas com Irinotecano (DEBIRI).

1. Recrutamento:

   Sujeitos potenciais adequados serão identificados, ou seja, aqueles que falharam com agentes quimioterápicos de primeira ou segunda linha.

2. Biópsia hepática Logo antes do 1º procedimento de quimioembolização transarterial, as metástases hepáticas serão biopsiadas sob ultrassom ou TC guiada pelo IR com uma agulha de biópsia core 18G. O tecido será enviado para análise histológica, bem como armazenado para estudos moleculares com NCCS.
3. Procedimento de quimioembolização transarterial (DEBIRI TACE):

100mg de irinotecano serão carregados na solução DEB pelo menos 2 horas antes do procedimento pela farmácia.

A angiografia diagnóstica (DSA) será realizada sob orientação fluoroscópica, mais comumente por punção na virilha direita. Usando cateteres dedicados, o suprimento arterial do fígado e os segmentos tumorais envolvidos serão determinados. Uma solução de DEBIRI 75-150 μm misturada com meio de contraste não iônico (1:1) será injetada na artéria que alimenta as metástases.

Para a doença unilobar, serão planejados dois tratamentos, cada um deles com no máximo 100mg de irinotecano carregado no DEB, separados por quatro semanas. Fentanil intravenoso será administrado para alívio da dor do procedimento. Medicamentos para alívio da dor pós-procedimento serão administrados conforme considerado necessário pelo médico.

Para a doença bilobar, serão planejados quatro tratamentos, alternando entre o lobo direito e esquerdo, separados por 2 semanas de duração, cada um deles com no máximo 100mg de irinotecano carregado no DEB. Fentanil intravenoso será administrado para o alívio da dor do procedimento. O alívio da dor pós-procedimento será administrado conforme considerado necessário pelo médico.

O sucesso técnico é definido como a entrega de todos os DEBIRI ou quando a estase foi atingida na artéria hepática.

Espera-se que os pacientes permaneçam no hospital por pelo menos um dia para monitoramento de eventos adversos, após o qual serão acompanhados na clínica.

Os procedimentos serão adiados a critério do médico se:

• Testes de função hepática e bilirrubina 5 vezes mais do que os valores normais
• Contagem absoluta de neutrófilos inferior a 1500 células/µL
• Contagem de plaquetas inferior a 100.000/µL
• Eventos adversos graves.

Caso o paciente desenvolva metástases extra-hepáticas significativas a qualquer momento durante o curso do estudo, o médico de referência pode optar por interromper o estudo e/ou oferecer aos pacientes outras modalidades de tratamento, por exemplo, radioterapia ou outras linhas de quimioterapia.

4) Acompanhamento:

Espera-se que os pacientes permaneçam no hospital por pelo menos um dia para monitoramento de eventos adversos, após o qual serão acompanhados na clínica. Todos os pacientes serão vistos na clínica 1 semana após cada procedimento com determinações de FBC e LFT sendo realizadas. Eles serão vistos na clínica 1 semana antes do próximo procedimento.

Os pacientes serão acompanhados 3 meses após o último procedimento. Os níveis séricos de drogas e eventos adversos serão monitorados. A resposta da imagem será determinada pelos critérios RECIST modificados.

Uma tomografia computadorizada será realizada 1 mês e 3 meses após a conclusão do procedimento para avaliar a resposta ao tratamento. A resposta do tumor será determinada usando critérios RECIST modificados (7).

5) Farmacocinética do irinotecano Amostras de sangue (3 mL) para análises farmacocinéticas serão coletadas nos seguintes momentos após a administração da primeira dose no dia 1: 0 minutos (branco pré-tratamento), 1h, 2h, 4h, 8h e 24h horas após a infusão . O sangue será imediatamente centrifugado a 2.000 g por quinze minutos, e o plasma transferido para um tubo de polipropileno de 1,5 mL e armazenado a -20°C. O irinotecano e seus metabólitos, SN-38 e SN-38G, serão analisados ​​pelo método LC-MS/MS. O objetivo da realização da farmacocinética seria quantificar a AUC do irinotecano, SN-38 e SN-38G no plasma.

6)Análise farmacogenética Análises farmacogenéticas para UGT1A1*28 e UGT1A1*6 serão feitas em todos os pacientes antes da administração de irinotecano, de acordo com estudos publicados anteriormente por nosso laboratório (6-9). Todos os pacientes participantes terão amostras de sangue venoso (3 mL) coletadas para coleta de DNA genômico em tubos EDTA e rotulados com o número de identificação do paciente, data da coleta, idade, grupo étnico e sexo.

Amostras de DNA não utilizadas de pacientes inscritos no braço de genotipagem serão armazenadas a -20°C para futuras investigações farmacogenéticas relacionadas à pesquisa de irinotecano. Os pacientes serão informados e o consentimento por escrito será obtido deles.

8) Riscos e benefícios potenciais

Benefícios esperados:

1. Redução do tamanho das lesões hepáticas, prolongando assim a sobrevida
2. Preenchimento dos critérios para ressecção hepática para metástases

Possíveis riscos:

Os eventos adversos relacionados ao procedimento incluem:

1. Lesões no local de acesso
2. Lesão da artéria hepática
3. Embolização não alvo resultando em colecistite aguda, úlcera péptica, pancreatite, etc.
4. Síndrome pós-embolização, manifestada por febre, mal-estar, dor no quadrante superior direito, náusea e vômito
5. Abscesso hepático e biloma
6. Estenoses biliares
7. Insuficiência hepática

Os eventos adversos relacionados ao irinotecano incluem:

1. Diarréia
2. Vômito
3. leucopenia
4. Anemia
5. Trombocitopenia

7. Dor abdominal 8. Febre

Todas as toxicidades quimioterapêuticas serão classificadas de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade do National Cancer Institute (NCI CTC versão 3).

A Toxicidade Limitante da Dose Hematológica (DLT) é definida da seguinte forma: neutropenia de grau 4 com duração >7 dias, febre neutropênica, anemia de grau 4 ou trombocitopenia de grau 3-4 que ocorre durante o primeiro ciclo de tratamento.

9) Eventos adversos

Usando o Relatório de Segurança da Health Science Authority para Ensaios Clínicos (junho de 2011), um evento adverso grave (experiência) ou reação é qualquer ocorrência médica desfavorável que, em qualquer dose

1. Resultados em morte
2. é fatal
3. Requer internação hospitalar ou prolongamento da internação existente
4. Resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa, ou
5. Uma anomalia congênita/defeito de nascimento.

Um evento adverso é definido como: Qualquer ocorrência médica desfavorável em um paciente ou sujeito de investigação clínica administrado com um medicamento e que não necessariamente tenha uma relação causal com esse tratamento.

Os eventos adversos relacionados ao procedimento incluem:

1. Lesões no local de acesso
2. Lesão da artéria hepática
3. Embolização não alvo resultando em colecistite aguda, úlcera péptica, pancreatite, etc.
4. Síndrome pós-embolização, manifestada por febre, mal-estar, dor no quadrante superior direito, náusea e vômito
5. Abscesso hepático e biloma
6. Estenoses biliares
7. Insuficiência hepática

Todas as toxicidades quimioterapêuticas serão classificadas de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade do National Cancer Institute (NCI CTC versão 3).

A Toxicidade Limitante da Dose Hematológica (DLT) é definida da seguinte forma: neutropenia de grau 4 com duração >7 dias, febre neutropênica, anemia de grau 4 ou trombocitopenia de grau 3-4 que ocorre durante o primeiro ciclo de tratamento.

DLT não hematológica é definida como qualquer toxicidade não hematológica de grau 3 ou 4 que ocorre durante o primeiro ciclo de tratamento.

As toxicidades serão classificadas como relacionadas ao medicamento do estudo, a menos que sejam atribuíveis à progressão tumoral subjacente, condição médica concomitante ou medicação concomitante. Quaisquer toxicidades incomuns devem ser relatadas ao Investigador Principal.

10)Plano de Monitoramento de Segurança

Monitoramento de dados

- O princípio e os co-investigadores.

Monitoramento de segurança

• O médico que realizar o procedimento será o responsável geral pelo paciente antes, durante e após a intervenção.
• A enfermeira de monitoramento na área de recuperação e a enfermeira circulante durante o procedimento ajudarão o médico a registrar e monitorar os parâmetros do paciente.
• Todas as complicações e eventos adversos serão registrados nos CRFs e o paciente será acompanhado.

No caso de qualquer SAE independentemente da causalidade do evento, o investigador notificará o IRB da SingHealth. Os cronogramas de relatórios são:

Notificação urgente: Todos os problemas envolvendo mortes locais devem ser relatados imediatamente dentro de 24 horas após o primeiro conhecimento pelo investigador.

Notificação acelerada: Todos os outros SAE devem ser relatados o mais rápido possível, mas não depois de 7 dias corridos após o primeiro conhecimento pelo investigador.

Um Comitê de Monitoramento de Dados e Segurança (DSMC), composto por co-investigadores principais dos centros participantes, monitorará os dados de segurança.

Se o DSMC tiver alguma preocupação de segurança, ele pode fazer recomendações por escrito ao PI principal e ao IRB da SingHealth para modificar ou encerrar o estudo após discussões com o PI principal. A decisão final sobre o término do estudo será tomada pelo SGH após consultar o IRB e o HSA sobre as descobertas ou preocupações de segurança.

11) Confidencialidade dos dados e prontuários do paciente

Os dados exigidos de acordo com o protocolo serão registrados nos CRFs o mais breve possível.

• As inscrições devem ser feitas com caneta esferográfica e escritas de forma legível. Nenhum lápis ou fluidos de correção serão usados.
• As informações relevantes serão documentadas nos arquivos hospitalares do paciente (em papel ou registros eletrônicos).
• As correções necessárias serão inseridas pelo investigador ou, se apropriado, por um membro autorizado da equipe do investigador da seguinte maneira: A entrada incorreta será riscada, embora deva permanecer legível, e a entrada correta será colocada ao lado dela . Todas as correções serão rubricadas e datadas. Para correções referentes a eventos adversos ou à variável primária, deve ser fornecido o motivo de qualquer alteração.
• Quaisquer documentos relacionados ao estudo devem ser arquivados no local do estudo ou em um arquivo central. Isso inclui a listagem cuidadosa das identidades dos pacientes envolvidos no estudo. Esta lista e as declarações de consentimento informado assinadas são documentos-chave nos arquivos a serem armazenados pelo investigador.
• Os arquivos dos pacientes (hospitalares) serão arquivados de acordo com os regulamentos locais. Todos os documentos relacionados ao estudo devem ser guardados até pelo menos 15 anos após o término do estudo. Findo este período, o investigador deverá obter autorização das autoridades competentes (IRB) antes de destruir quaisquer documentos.