Pilottitutkimus irinotekaanilla ladattujen 70–150 μm:n lääkkeitä eluoituvien helmien (DEBIRI) turvallisuuden ja farmakokinetiikan arvioimiseksi.

1. Rekrytointi:

   Sopivat mahdolliset kohteet tunnistetaan, nimittäin ne, jotka ovat epäonnistuneet ensimmäisen tai toisen linjan kemoterapia-aineilla.

2. Maksabiopsia Juuri ennen ensimmäistä transvaltimoiden kemoembolisaatiota maksametastaaseista otetaan biopsia ultraääni- tai CT-ohjauksella IR:n avulla 18G-ydinbiopsianeulalla. Kudos lähetetään histologiseen analyysiin sekä säilytetään NCCS:n molekyylitutkimuksia varten.
3. Transvaltimoiden kemoembolisaatiomenettely (DEBIRI TACE):

100mg irinotekaania ladataan DEB-liuokseen vähintään 2 tuntia ennen toimenpidettä apteekissa.

Diagnostinen angiografia (DSA) suoritetaan fluoroskopian ohjauksessa, useimmiten oikeanpuoleisen nivuspunktion kautta. Tarkoitettuja katetreja käyttämällä määritetään maksan ja kasvaimeen liittyvien segmenttien valtimoiden syöttö. 75-150 μm DEBIRI-liuos sekoitettuna ionittomaan varjoaineeseen (1:1) ruiskutetaan metastaaseja ruokkivaan valtimoon.

Unilobar-taudin hoitoon suunnitellaan kaksi hoitoa, joista kummassakin on enintään 100 mg irinotekaania lisättynä DEB:hen neljän viikon välein. Suonensisäistä fentanyyliä annetaan kivun lievitykseen. Toimenpiteen jälkeisiä kipulääkkeitä annetaan lääkärin tarpeelliseksi katsomana.

Bilobar-sairauden hoitoon suunnitellaan neljä hoitoa vuorotellen oikean ja vasemman lohkon välillä, erotettuina 2 viikon kestosta. Kussakin hoidossa on enintään 100 mg irinotekaania ladattuina DEB:hen. Suonensisäistä fentanyyliä annetaan kivun lievitykseen. Toimenpiteen jälkeistä kivunlievitystä annetaan lääkärin tarpeelliseksi katsomana.

Tekninen menestys määritellään kaiken DEBIRI:n toimitukseksi tai kun maksavaltimon staasi on saavutettu.

Potilaiden odotetaan oleskelevan sairaalassa vähintään vuorokauden haittavaikutusten seurantaa varten, minkä jälkeen heitä seurataan klinikalla.

Toimenpiteitä viivästetään lääkärin harkinnan mukaan, jos:

• Maksan toimintakokeet ja bilirubiini 5-kertaisesti normaaliarvoja enemmän
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä alle 1500 solua/µl
• Verihiutalemäärä alle 100 000/µl
• Vakavat haittatapahtumat.

Jos potilaalle kehittyy merkittäviä maksanulkoisia etäpesäkkeitä milloin tahansa tutkimuksen aikana, lähettävä kliinikon voi päättää keskeyttää tutkimuksen ja/tai tarjota potilaille muita hoitomuotoja, esim. sädehoitoa tai muita kemoterapialinjoja.

4) Seuraa:

Potilaiden odotetaan oleskelevan sairaalassa vähintään vuorokauden haittavaikutusten seurantaa varten, minkä jälkeen heitä seurataan klinikalla. Kaikki potilaat nähdään kliinisessä tilassa 1 viikko kunkin toimenpiteen jälkeen FBC- ja LFT-määrityksillä. Heidät nähdään sitten klinikalla 1 viikko ennen seuraavaa toimenpidettä.

Potilaita seurataan 3 kuukautta viimeisen toimenpiteen jälkeen. Seerumin lääketasoja ja haittavaikutuksia seurataan. Kuvausvaste määräytyy muokatuilla RECIST-kriteereillä.

CT-skannaus tehdään 1 kuukauden ja 3 kuukauden kuluttua toimenpiteen päättymisestä hoitovasteen arvioimiseksi. Kasvainvaste määritetään käyttämällä modifioituja RECIST-kriteerejä (7).

5) Irinotekaanin farmakokinetiikka Verinäytteet (3 ml) farmakokineettisiä analyyseja varten kerätään seuraavina ajankohtina ensimmäisen annoksen antamisen jälkeen päivänä 1: 0 minuuttia (esikäsittelyn nolla), 1 h, 2 h, 4 h, 8 h ja 24 tuntia infuusion jälkeen . Veri sentrifugoidaan välittömästi 2000 g:llä 15 minuutin ajan, ja plasma siirretään 1,5 ml:n polypropeeniputkeen ja säilytetään -20 °C:ssa. Irinotekaani ja sen metaboliitit, SN-38 ja SN-38G, määritetään LC-MS/MS-menetelmällä. Farmakokineetiikan suorittamisen tarkoituksena olisi kvantitoida irinotekaanin, SN-38:n ja SN-38G:n AUC plasmassa.

6) Farmakogeneettinen analyysi UGT1A1*28:n ja UGT1A1*6:n farmakogeneettiset analyysit tehdään kaikille potilaille ennen irinotekaanin antamista laboratoriomme aiemmin julkaisemien tutkimusten mukaisesti (6-9). Kaikista osallistuvista potilaista otetaan laskimoverinäytteet (3 ml) genomisen DNA:n keräämistä varten EDTA-putkiin ja niihin merkitään potilaan tunnusnumero, keräyspäivämäärä, ikä, etninen ryhmä ja sukupuoli.

Käyttämättömät DNA-näytteet potilailta, jotka on otettu genotyypin määritysryhmään, säilytetään -20°C:ssa tulevia irinotekaanitutkimukseen liittyviä farmakogeneettisiä tutkimuksia varten. Potilaita informoidaan ja heiltä otetaan kirjallinen suostumus.

8) Mahdolliset riskit ja hyödyt

Odotetut edut:

1. Maksavaurioiden koon pienentäminen pidentää siten eloonjäämistä
2. Täyttää kriteerit maksaresektioon etäpesäkkeiden vuoksi

Mahdolliset riskit:

Toimenpiteeseen liittyviä haittavaikutuksia ovat mm.

1. Pääsykohteen vammat
2. Maksavaltimovaurio
3. Ei-kohdeembolisaatio, joka johtaa akuuttiin kolekystiittiin, mahahaavaan, haimatulehdukseen jne.
4. Postembolisaation oireyhtymä, joka ilmenee kuumeena, huonovointisuuden, oikean yläkvadrantin kivun, pahoinvoinnin ja oksentelun muodossa
5. Maksan absessi ja bilooma
6. Sappien ahtaumat
7. Maksan vajaatoiminta

Irinotekaaniin liittyviä haittavaikutuksia ovat:

1. Ripuli
2. Oksentelu
3. Leukopenia
4. Anemia
5. Trombosytopenia

7. Vatsakipu 8. Kuume

Kaikki kemoterapeuttiset toksisuudet luokitellaan National Cancer Instituten yleisten toksisuuskriteerien (NCI CTC versio 3) mukaan.

Hematologinen annosta rajoittava toksisuus (DLT) määritellään seuraavasti: asteen 4 neutropenia, joka kestää yli 7 päivää, neutropeeninen kuume, asteen 4 anemia tai asteen 3-4 trombosytopenia, joka ilmenee ensimmäisen hoitojakson aikana.

9) Haittatapahtumat

Terveystieteen viranomaisen kliinisten tutkimusten turvallisuusraportoinnin (kesäkuu 2011) mukaan vakava haittatapahtuma (kokemus) tai reaktio on mikä tahansa epäsuotuisa lääketieteellinen tapahtuma, joka ilmenee millä tahansa annoksella.

1. Seuraukset kuolemaan
2. On hengenvaarallinen
3. Vaatii sairaalahoitoa tai olemassa olevan sairaalahoidon jatkamista
4. Seurauksena jatkuva tai merkittävä vamma/työkyvyttömyys tai
5. Synnynnäinen poikkeama/sikiövaurio.

Haittavaikutuksella tarkoitetaan: Mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma potilaalla tai kliinisen tutkimuksen kohteella, jolle on annettu lääkettä ja jolla ei välttämättä ole syy-yhteyttä tähän hoitoon.

Toimenpiteeseen liittyviä haittavaikutuksia ovat mm.

1. Pääsykohteen vammat
2. Maksavaltimovaurio
3. Ei-kohdeembolisaatio, joka johtaa akuuttiin kolekystiittiin, mahahaavaan, haimatulehdukseen jne.
4. Postembolisaation oireyhtymä, joka ilmenee kuumeena, huonovointisuuden, oikean yläkvadrantin kivun, pahoinvoinnin ja oksentelun muodossa
5. Maksan absessi ja bilooma
6. Sappien ahtaumat
7. Maksan vajaatoiminta

Kaikki kemoterapeuttiset toksisuudet luokitellaan National Cancer Instituten yleisten toksisuuskriteerien (NCI CTC versio 3) mukaan.

Hematologinen annosta rajoittava toksisuus (DLT) määritellään seuraavasti: asteen 4 neutropenia, joka kestää yli 7 päivää, neutropeeninen kuume, asteen 4 anemia tai asteen 3-4 trombosytopenia, joka ilmenee ensimmäisen hoitojakson aikana.

Ei-hematologinen DLT määritellään minkä tahansa asteen 3 tai asteen 4 ei-hematologiseksi toksisuudeksi, joka ilmenee ensimmäisen hoitojakson aikana.

Toksiteetit luokitellaan tutkimuslääkkeeseen liittyviksi, elleivät ne johdu joko taustalla olevasta kasvaimen etenemisestä, samanaikaisesta sairaudesta tai samanaikaisesta lääkityksestä. Kaikista epätavallisista toksisista vaikutuksista on ilmoitettava päätutkijalle.

10) Turvallisuuden seurantasuunnitelma

Tietojen seuranta

- Periaate ja tutkijat.

Turvallisuuden valvonta

• Toimenpiteen suorittava lääkäri on kokonaisvastuussa potilaasta ennen toimenpidettä, sen aikana ja sen jälkeen.
• Toipumisalueella oleva seurantasairaanhoitaja ja toimenpiteen aikana kiertävä sairaanhoitaja avustavat lääkäriä potilaan parametrien tallentamisessa ja seurannassa.
• Kaikki komplikaatiot ja haittatapahtumat kirjataan CRF:iin ja potilasta seurataan.

Jos kyseessä on SAE, riippumatta tapahtuman syy-yhteydestä, tutkija ilmoittaa asiasta SingHealthin IRB:lle. Raportointiaikataulut ovat:

Kiireellinen ilmoittaminen: Kaikista paikallisiin kuolemiin liittyvistä ongelmista on ilmoitettava välittömästi 24 tunnin kuluessa siitä, kun tutkija on saanut tiedon siitä.

Nopeutettu raportointi: Kaikki muut vakavat haittavaikutukset on ilmoitettava mahdollisimman pian, mutta viimeistään 7 kalenteripäivän kuluttua siitä, kun tutkija on saanut tiedon siitä.

Tietojen ja turvallisuuden seurantakomitea (DSMC), joka koostuu osallistuvien keskusten päätutkijoista, valvoo turvallisuustietoja.

Jos DSMC:llä on turvallisuusongelmia, he voivat antaa kirjallisia suosituksia SingHealthin ensisijaiselle PI:lle ja IRB:lle tutkimuksen muuttamiseksi tai lopettamiseksi ensisijaisen PI:n kanssa käytyjen keskustelujen jälkeen. Lopullisen päätöksen tutkimuksen lopettamisesta tekee SGH kuultuaan IRB:tä ja HSA:ta turvallisuushavainnoista tai -huoleista.

11) Tietojen ja potilastietojen luottamuksellisuus

Protokollan mukaan vaaditut tiedot tallennetaan CRF:iin mahdollisimman pian.

• Merkinnät on tehtävä kuulakärkikynällä ja kirjoitettava luettavalla tavalla. Kyniä tai korjausnesteitä ei käytetä.
• Asiaankuuluvat tiedot dokumentoidaan potilaan sairaalakansioon (joko paperilla tai sähköisillä asiakirjoilla).
• Tarvittavat korjaukset syöttää tutkija tai tarvittaessa tutkijan valtuutettu henkilökunnan jäsen seuraavasti: Väärä merkintä yliviivataan, vaikka sen on pysyttävä luettavissa, ja oikea merkintä sijoitetaan sen viereen . Kaikki korjaukset nimitetään ja päivätään. Haitallisia tapahtumia tai ensisijaista muuttujaa koskevissa korjauksissa on perusteltava kaikki muutokset.
• Kaikki tutkimukseen liittyvät asiakirjat tulee arkistoida tutkimuspaikalla tai keskusarkistoon. Tämä sisältää huolellisen luettelon tutkimukseen osallistuneiden potilaiden henkilöllisyydestä. Tämä luettelo ja allekirjoitetut tietoon perustuvat suostumuslausunnot ovat keskeisiä asiakirjoja tiedostoissa, jotka tutkijan on säilytettävä.
• Potilaiden (sairaalan) tiedostot arkistoidaan paikallisten määräysten mukaisesti. Kaikki tutkimukseen liittyvät asiakirjat on säilytettävä vähintään 15 vuotta tutkimuksen päättymisestä. Tämän ajanjakson lopussa tutkijan on hankittava lupa asiaankuuluvilta viranomaisilta (IRB) ennen kuin asiakirjat tuhotaan.