Studio pilota per valutare la sicurezza e la farmacocinetica di microsfere a rilascio di farmaco da 70-150 μm caricate con irinotecan (DEBIRI).

1. Reclutamento:

   Saranno identificati potenziali soggetti idonei, vale a dire coloro che hanno fallito agenti chemioterapici di prima o seconda linea.

2. Biopsia epatica Subito prima della prima procedura di chemioembolizzazione transarteriosa, le metastasi epatiche saranno biopsiate sotto guida ecografica o TC dall'IR con un ago per biopsia del nucleo 18G. Il tessuto verrà inviato per l'analisi istologica e conservato per studi molecolari con NCCS.
3. Procedura di chemioembolizzazione transarteriosa (DEBIRI TACE):

100 mg di irinotecan verranno caricati nella soluzione DEB almeno 2 ore prima della procedura dalla farmacia.

L'angiografia diagnostica (DSA) verrà eseguita sotto guida fluoroscopica, più comunemente tramite puntura dell'inguine destro. Utilizzando cateteri dedicati, sarà determinata la vascolarizzazione arteriosa del fegato ei segmenti tumorali coinvolti. Una soluzione di DEBIRI 75-150 μm miscelata con mezzo di contrasto non ionico (1:1) verrà iniettata nell'arteria che alimenta le metastasi.

Per la malattia unilobare saranno pianificati due trattamenti, ciascuno dei quali con un massimo di 100 mg di irinotecan caricati nel DEB, separati da quattro settimane. Il fentanil per via endovenosa verrà somministrato per alleviare il dolore procedurale. I farmaci antidolorifici post procedurali saranno somministrati come ritenuto necessario dal medico.

Per la malattia bilobare, saranno previsti quattro trattamenti, alternati tra il lobo destro e sinistro, separati da una durata di 2 settimane, ciascuno con un massimo di 100 mg di irinotecan caricati nel DEB. Il fentanil per via endovenosa verrà somministrato per alleviare il dolore procedurale. Il sollievo dal dolore post procedurale sarà dato come ritenuto necessario dal medico.

Il successo tecnico è definito come consegna di tutto il DEBIRI o quando la stasi è stata raggiunta nell'arteria epatica.

I pazienti dovranno rimanere in ospedale per almeno un giorno per il monitoraggio degli eventi avversi, dopodiché saranno seguiti in clinica.

Le procedure saranno ritardate a discrezione del medico qualora:

• Test di funzionalità epatica e bilirubina 5 volte superiore ai valori normali
• Conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1500 cellule/µL
• Conta piastrinica inferiore a 100.000/µL
• Eventi avversi gravi.

Se il paziente sviluppa metastasi extraepatiche significative in qualsiasi momento durante il corso della sperimentazione, il medico referente può scegliere di interrompere la sperimentazione e/o offrire ai pazienti altre modalità di trattamento, ad es. radioterapia o ulteriori linee di chemioterapia.

4) Seguito:

I pazienti dovranno rimanere in ospedale per almeno un giorno per il monitoraggio degli eventi avversi, dopodiché saranno seguiti in clinica. Tutti i pazienti saranno visti in clinica 1 settimana dopo ogni procedura con determinazioni FBC e LFT eseguite. Saranno quindi visti in clinica 1 settimana prima della loro prossima procedura.

I pazienti saranno seguiti 3 mesi dopo l'ultima procedura. Saranno monitorati i livelli sierici del farmaco e gli eventi avversi. La risposta all'imaging sarà determinata dai criteri RECIST modificati.

Verrà eseguita una scansione TC 1 mese e 3 mesi dopo il completamento della procedura per valutare la risposta al trattamento. La risposta del tumore sarà determinata utilizzando i criteri RECIST modificati (7).

5) Farmacocinetica dell'irinotecan I campioni di sangue (3 mL) per le analisi farmacocinetiche saranno raccolti nei seguenti momenti dopo la somministrazione della prima dose il giorno 1: 0 minuti (bianco pretrattamento), 1 ora, 2 ore, 4 ore, 8 ore e 24 ore dopo l'infusione . Il sangue verrà immediatamente centrifugato a 2000 g per quindici minuti e il plasma trasferito in una provetta di polipropilene da 1.5 mL e conservato a -20°C. Irinotecan ei suoi metaboliti, SN-38 e SN-38G saranno dosati utilizzando il metodo LC-MS/MS. Lo scopo dell'esecuzione della farmacocinetica sarebbe quello di quantificare l'AUC di irinotecan, SN-38 e SN-38G nel plasma.

6)Analisi farmacogenetica Le analisi farmacogenetiche per UGT1A1*28 e UGT1A1*6 saranno effettuate in tutti i pazienti prima della somministrazione di irinotecan in accordo con gli studi precedentemente pubblicati dal nostro laboratorio (6-9). Tutti i pazienti partecipanti riceveranno campioni di sangue venoso (3 mL) prelevati per la raccolta del DNA genomico in provette EDTA ed etichettati con il numero di identificazione del paziente, la data di raccolta, l'età, il gruppo etnico e il sesso.

I campioni di DNA non utilizzati dei pazienti arruolati nel braccio di genotipizzazione verranno conservati a -20°C per future indagini farmacogenetiche relative alla ricerca sull'irinotecan. I pazienti saranno informati e il consenso scritto sarà preso da loro.

8) Potenziali rischi e benefici

Benefici previsti:

1. Riduzione delle dimensioni delle lesioni epatiche, quindi prolungamento della sopravvivenza
2. Soddisfare i criteri per la resezione epatica per metastasi

Possibili rischi:

Gli eventi avversi correlati alla procedura includono:

1. Accedere alle lesioni del sito
2. Lesione dell'arteria epatica
3. Embolizzazione non bersaglio con conseguente colecistite acuta, ulcera peptica, pancreatite ecc.
4. Sindrome post embolizzazione, che si manifesta con febbre, malessere, dolore al quadrante superiore destro, nausea e vomito
5. Ascesso e biloma epatico
6. Stenosi biliari
7. Insufficienza epatica

Gli eventi avversi correlati all'irinotecan includono:

1. Diarrea
2. Vomito
3. Leucopenia
4. Anemia
5. Trombocitopenia

7. Dolore addominale 8. Febbre

Tutte le tossicità chemioterapiche saranno classificate secondo i criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (NCI CTC versione 3).

La tossicità ematologica dose limitante (DLT) è definita come segue: neutropenia di grado 4 di durata >7 giorni, febbre neutropenica, anemia di grado 4 o trombocitopenia di grado 3-4 che si verifica durante il primo ciclo di trattamento.

9)Eventi avversi

Utilizzando il Safety Reporting for Clinical Trials (giugno 2011) della Health Science Authority, un evento avverso grave (esperienza) o una reazione è qualsiasi evento medico sfavorevole che a qualsiasi dose

1. Risultati nella morte
2. È in pericolo di vita
3. Richiede il ricovero ospedaliero o il prolungamento del ricovero esistente
4. Provoca invalidità/incapacità persistente o significativa, o
5. Un'anomalia congenita/difetto alla nascita.

Un evento avverso è definito come: Qualsiasi evento medico sfavorevole in un paziente o in un soggetto di indagine clinica a cui è stato somministrato un medicinale e che non ha necessariamente una relazione causale con questo trattamento.

Gli eventi avversi correlati alla procedura includono:

1. Accedere alle lesioni del sito
2. Lesione dell'arteria epatica
3. Embolizzazione non bersaglio con conseguente colecistite acuta, ulcera peptica, pancreatite ecc.
4. Sindrome post embolizzazione, che si manifesta con febbre, malessere, dolore al quadrante superiore destro, nausea e vomito
5. Ascesso e biloma epatico
6. Stenosi biliari
7. Insufficienza epatica

Tutte le tossicità chemioterapiche saranno classificate secondo i criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (NCI CTC versione 3).

La tossicità ematologica dose limitante (DLT) è definita come segue: neutropenia di grado 4 di durata >7 giorni, febbre neutropenica, anemia di grado 4 o trombocitopenia di grado 3-4 che si verifica durante il primo ciclo di trattamento.

La DLT non ematologica è definita come qualsiasi tossicità non ematologica di grado 3 o 4 che si verifica durante il primo ciclo di trattamento.

Le tossicità saranno classificate come correlate al farmaco in studio a meno che non siano attribuibili alla progressione tumorale sottostante, a una condizione medica concomitante oa un farmaco concomitante. Eventuali tossicità insolite devono essere segnalate al ricercatore principale.

10) Piano di monitoraggio della sicurezza

Monitoraggio dei dati

- Il principio ei co-investigatori.

Monitoraggio della sicurezza

• Il medico che esegue la procedura sarà complessivamente responsabile del paziente prima, durante e dopo l'intervento.
• L'infermiere di monitoraggio nell'area di risveglio e l'infermiere di circolazione durante la procedura assisteranno il medico nella registrazione e nel monitoraggio dei parametri del paziente.
• Tutte le complicanze e gli eventi avversi saranno registrati nelle CRF e il paziente sarà seguito.

In caso di SAE, indipendentemente dalla causalità dell'evento, lo sperimentatore informerà l'IRB di SingHealth. Le tempistiche di segnalazione sono:

Segnalazione urgente: tutti i problemi che coinvolgono decessi locali devono essere segnalati immediatamente entro 24 ore dalla prima conoscenza da parte dell'investigatore.

Segnalazione accelerata: tutti gli altri SAE devono essere segnalati il ​​prima possibile, ma non oltre 7 giorni di calendario dalla prima conoscenza da parte dell'investigatore.

Un Comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza (DSMC) composto da ricercatori co-principali dei centri partecipanti, monitorerà i dati sulla sicurezza.

Se il DSMC ha problemi di sicurezza, può formulare raccomandazioni scritte al PI primario e all'IRB di SingHealth per modificare o terminare lo studio dopo discussioni con il PI primario. La decisione finale sulla conclusione dello studio sarà presa da SGH dopo aver consultato l'IRB e l'HSA in merito ai risultati o alle preoccupazioni sulla sicurezza.

11)Riservatezza dei dati e delle cartelle cliniche

I dati richiesti dal protocollo saranno registrati sulle CRF appena possibile.

• Le iscrizioni devono essere effettuate con una penna a sfera e scritte in modo leggibile. Non verranno utilizzate matite o liquidi correttivi.
• Le informazioni pertinenti saranno documentate negli archivi ospedalieri del paziente (documenti cartacei o elettronici).
• Le correzioni necessarie saranno inserite dall'investigatore o, se del caso, da un membro autorizzato del personale dell'investigatore nel modo seguente: la voce errata sarà barrata, anche se deve rimanere leggibile, e la voce corretta sarà posta accanto ad essa . Tutte le correzioni saranno siglate e datate. Per le correzioni riguardanti gli eventi avversi o la variabile primaria, deve essere fornita una motivazione per qualsiasi modifica.
• Tutti i documenti relativi allo studio devono essere archiviati presso la sede dello studio o in un archivio centrale. Ciò include l'elenco accurato delle identità dei pazienti coinvolti nello studio. Questo elenco e le dichiarazioni di consenso informato firmate sono documenti chiave nei file che devono essere archiviati dall'investigatore.
• I file dei pazienti (ospedalieri) verranno archiviati secondo le normative locali. Tutti i documenti relativi allo studio devono essere conservati per almeno 15 anni dopo la fine dello studio. Alla fine di questo periodo, l'investigatore deve ottenere il permesso dalle autorità competenti (IRB) prima che qualsiasi documento venga distrutto.