Pilotní studie k posouzení bezpečnosti a farmakokinetiky kuliček uvolňujících léčivo 70-150 μm naplněných irinotekanem (DEBIRI).

1. Nábor:

   Budou identifikováni vhodní potenciální jedinci, jmenovitě ti, u kterých selhala chemoterapeutika první nebo druhé linie.

2. Jaterní biopsie Těsně před 1. transarteriálním chemoembolizačním postupem budou jaterní metastázy biopsie pod ultrazvukovým nebo CT vedením pomocí IR s 18G jádrovou bioptickou jehlou. Tkáň bude odeslána k histologické analýze a také uložena pro molekulární studie s NCCS.
3. Transarteriální chemoembolizační postup (DEBIRI TACE):

100 mg irinotekanu bude naloženo do roztoku DEB alespoň 2 hodiny před zákrokem v lékárně.

Diagnostická angiografie (DSA) bude prováděna pod skiaskopickým vedením, nejčastěji pomocí punkce pravého třísla. Pomocí vyhrazených katétrů bude stanoveno arteriální zásobení jater a segmenty postižené nádorem. Roztok 75-150 μm DEBIRI smíchaný s neiontovou kontrastní látkou (1:1) bude injikován do tepny zásobující metastázy.

U unilobárního onemocnění budou naplánovány dvě léčby, každá s maximálně 100 mg irinotekanu zavedeným do DEB, s odstupem čtyř týdnů. Pro úlevu od bolesti bude podán intravenózně fentanyl. Po zákroku budou podávány léky na úlevu od bolesti, jak to lékař považuje za nutné.

U bilobárního onemocnění budou naplánovány čtyři léčby, střídavě mezi pravým a levým lalokem, oddělené 2 týdny, každá s maximálně 100 mg irinotekanu vloženým do DEB. Pro úlevu od bolesti při postupu bude podán fentanyl intravenózně. Po zákroku bude poskytnuta úleva od bolesti, jak to lékař považuje za nutné.

Technický úspěch je definován jako dodání veškerého DEBIRI nebo když je dosaženo stáze v jaterní tepně.

Předpokládá se, že pacienti zůstanou v nemocnici alespoň jeden den za účelem sledování nežádoucích příhod, poté budou sledováni na klinice.

Postupy budou zpožděny podle uvážení lékaře, pokud:

• Funkční jaterní testy a bilirubin 5krát vyšší než normální hodnoty
• Absolutní počet neutrofilů nižší než 1500 buněk/µl
• Počet krevních destiček nižší než 100 000/µl
• Závažné nežádoucí příhody.

Pokud by se u pacienta kdykoli v průběhu studie vyvinuly významné extrahepatální metastázy, může se doporučující lékař rozhodnout studii zastavit a/nebo nabídnout pacientům jiné léčebné modality, např. radioterapie nebo další linie chemoterapie.

4) Sledujte:

Předpokládá se, že pacienti zůstanou v nemocnici alespoň jeden den za účelem sledování nežádoucích příhod, poté budou sledováni na klinice. Všichni pacienti budou klinicky vyšetřeni 1 týden po každém výkonu, přičemž se provádí stanovení FBC a LFT. Poté budou viděni na klinice 1 týden před dalším zákrokem.

Pacienti budou sledováni 3 měsíce po posledním výkonu. Budou monitorovány hladiny léčiva v séru a nežádoucí účinky. Odezva zobrazení bude určena modifikovanými kritérii RECIST.

CT vyšetření bude provedeno 1 měsíc a 3 měsíce po dokončení procedury, aby se vyhodnotila odpověď na léčbu. Odpověď nádoru bude stanovena pomocí modifikovaných kritérií RECIST (7).

5) Farmakokinetika irinotekanu Vzorky krve (3 ml) pro farmakokinetické analýzy budou odebírány v následujících časových bodech po podání první dávky v den 1: 0 minut (slepý pokus před léčbou), 1 h, 2 h, 4 h, 8 h a 24 h po infuzi . Krev bude okamžitě centrifugována při 2000 g po dobu 15 minut a plazma přenesena do 1,5 ml polypropylenové zkumavky a skladována při -20 °C. Irinotekan a jeho metabolity SN-38 a SN-38G budou testovány metodou LC-MS/MS. Účelem provádění farmakokinetiky by bylo kvantifikovat AUC irinotekanu, SN-38 a SN-38G v plazmě.

6) Farmakogenetická analýza Farmakogenetické analýzy pro UGT1A1*28 a UGT1A1*6 budou provedeny u všech pacientů před podáním irinotekanu v souladu s dříve publikovanými studiemi naší laboratoře (6-9). Všem zúčastněným pacientům budou odebrány vzorky žilní krve (3 ml) pro odběr genomové DNA do zkumavek EDTA a označeny identifikačním číslem pacienta, datem odběru, věkem, etnickou skupinou a pohlavím.

Nepoužité vzorky DNA od pacientů zařazených do genotypizační větve budou uchovávány při -20 °C pro budoucí farmakogenetická vyšetření související s výzkumem irinotekanu. Pacienti budou informováni a bude jim odebrán písemný souhlas.

8) Možná rizika a přínosy

Očekávané výhody:

1. Snížení velikosti jaterních lézí a tím prodloužení přežití
2. Splnění kritérií pro resekci jater pro metastázy

Možná rizika:

Mezi nežádoucí příhody související s postupem patří:

1. Zranění přístupu na místo
2. Poranění jaterní tepny
3. Necílová embolizace vedoucí k akutní cholecystitidě, peptickému vředu, pankreatitidě atd.
4. Postembolizační syndrom, projevující se horečkou, malátností, bolestí v pravém horním kvadrantu, nevolností a zvracením
5. Jaterní absces a bilom
6. Biliární striktury
7. Selhání jater

Nežádoucí účinky související s irinotekanem zahrnují:

1. Průjem
2. Zvracení
3. Leukopenie
4. Anémie
5. Trombocytopenie

7. Bolest břicha 8. Horečka

Všechny chemoterapeutické toxicity budou hodnoceny podle Common Toxicity Criteria National Cancer Institute (NCI CTC verze 3).

Hematologická toxicita limitující dávku (DLT) je definována následovně: neutropenie 4. stupně trvající > 7 dní, neutropenická horečka, anémie 4. stupně nebo trombocytopenie 3.-4. stupně, která se objeví během prvního cyklu léčby.

9) Nežádoucí účinky

Při použití zpráv o bezpečnosti Health Science Authority pro klinické studie (červen 2011) je závažnou nežádoucí příhodou (zkušeností) nebo reakcí jakýkoli neobvyklý lékařský jev, který při jakékoli dávce

1. Výsledkem je smrt
2. Je život ohrožující
3. Vyžaduje hospitalizaci na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace
4. Výsledkem je přetrvávající nebo významná invalidita/neschopnost, popř
5. Vrozená anomálie/vrozená vada.

Nežádoucí příhoda je definována jako: Jakákoli nepříznivá zdravotní událost u pacienta nebo subjektu klinického hodnocení, kterému byl podáván léčivý přípravek a která nemusí mít nutně příčinnou souvislost s touto léčbou.

Mezi nežádoucí příhody související s postupem patří:

1. Zranění přístupu na místo
2. Poranění jaterní tepny
3. Necílová embolizace vedoucí k akutní cholecystitidě, peptickému vředu, pankreatitidě atd.
4. Postembolizační syndrom, projevující se horečkou, malátností, bolestí v pravém horním kvadrantu, nevolností a zvracením
5. Jaterní absces a bilom
6. Biliární striktury
7. Selhání jater

Všechny chemoterapeutické toxicity budou hodnoceny podle Common Toxicity Criteria National Cancer Institute (NCI CTC verze 3).

Hematologická toxicita limitující dávku (DLT) je definována následovně: neutropenie 4. stupně trvající > 7 dní, neutropenická horečka, anémie 4. stupně nebo trombocytopenie 3.-4. stupně, která se objeví během prvního cyklu léčby.

Nehematologická DLT je definována jako jakákoli nehematologická toxicita 3. nebo 4. stupně, která se objeví během prvního cyklu léčby.

Toxicity budou klasifikovány jako související se studovaným lékem, pokud nebyly přisuzovány buď základní progresi nádoru, souběžnému zdravotnímu stavu nebo souběžné medikaci. Jakákoli neobvyklá toxicita musí být hlášena hlavnímu zkoušejícímu.

10) Plán monitorování bezpečnosti

Sledování dat

- Princip a spoluřešitelé.

Bezpečnostní monitorování

• Lékař provádějící zákrok bude celkově odpovědný za pacienta před, během a po zákroku.
• Monitorující sestra v rekonvalescenci a cirkulující sestra během procedury budou asistovat praktickému lékaři se záznamem a monitorováním parametrů pacienta.
• Všechny komplikace a nežádoucí příhody budou zaznamenány do CRF a pacient bude sledován.

V případě jakýchkoli SAE, bez ohledu na kauzalitu události, bude vyšetřovatel informovat IRB společnosti SingHealth. Časové osy hlášení jsou:

Naléhavé hlášení: Všechny problémy zahrnující místní úmrtí by měly být hlášeny okamžitě do 24 hodin od prvního zjištění vyšetřovatelem.

Urychlené hlášení: Všechny ostatní SAE musí být hlášeny co nejdříve, ale ne později než 7 kalendářních dnů po prvním zjištění zkoušejícím.

Údaje o bezpečnosti bude monitorovat Výbor pro monitorování dat a bezpečnosti (DSMC) složený ze spoluhlavních řešitelů ze zúčastněných center.

Pokud má DSMC nějaké obavy týkající se bezpečnosti, může primárnímu PI a IRB společnosti SingHealth dát písemná doporučení k úpravě nebo ukončení studie po diskusích s primárním PI. Konečné rozhodnutí o ukončení studie učiní SGH po konzultaci s IRB a HSA ohledně bezpečnostních zjištění nebo obav.

11) Důvěrnost údajů a záznamů pacientů

Údaje požadované podle protokolu budou zaznamenány do CRF co nejdříve.

• Příspěvky musí být provedeny propiskou a psány čitelně. Nebudou použity žádné tužky ani korekční tekutiny.
• Relevantní informace budou zdokumentovány v nemocničních spisech pacienta (buď papírové nebo elektronické záznamy).
• Potřebné opravy zapíše vyšetřovatel nebo případně pověřený pracovník vyšetřovatele takto: Chybný zápis se přeškrtne, i když musí zůstat čitelný, a vedle něj se umístí správný zápis. . Všechny opravy budou parafovány a datovány. U oprav týkajících se nepříznivých událostí nebo primární proměnné musí být uveden důvod jakékoli změny.
• Veškeré dokumenty související se studiem musí být archivovány na místě studia nebo v centrálním archivu. To zahrnuje pečlivý seznam identit pacientů zapojených do studie. Tento seznam a podepsaná prohlášení o informovaném souhlasu jsou klíčovými dokumenty v souborech, které má vyšetřovatel ukládat.
• Soubory pacientů (nemocnice) budou archivovány podle místních předpisů. Veškeré doklady související se studiem musí být uchovány minimálně 15 let po ukončení studia. Na konci tohoto období musí vyšetřovatel získat povolení od příslušných úřadů (IRB), než budou jakékoli dokumenty zničeny.