Pilotstudie for å vurdere sikkerheten og farmakokinetikken til 70-150 μm legemiddeleluerende perler lastet med irinotekan (DEBIRI).

1. Rekruttering:

   Egnede potensielle forsøkspersoner vil bli identifisert, nemlig de som har mislyktes med første- eller andrelinje-kjemoterapimidler.

2. Leverbiopsi Rett før den første transarterielle kjemoemboliseringsprosedyren vil levermetastasene bli biopsiert under ultralyd eller CT-veiledning av IR med en 18G kjernebiopsinål. Vev vil bli sendt for histologisk analyse samt lagret for molekylære studier med NCCS.
3. Transarteriell kjemoemboliseringsprosedyre (DEBIRI TACE):

100 mg irinotekan vil bli lastet inn i DEB-løsningen minst 2 timer før prosedyren av apoteket.

Diagnostisk angiografi (DSA) vil utføres under fluoroskopisk veiledning, oftest via høyre lyskepunktur. Ved hjelp av dedikerte katetre vil arteriell tilførsel av leveren og de svulst involverte segmentene bli bestemt. En løsning av 75-150 μm DEBIRI blandet med ikke-ionisk kontrastmiddel (1:1) vil bli injisert i arterien som mater metastasene.

For unilobar sykdom vil det planlegges to behandlinger, hver av dem med maksimalt 100 mg irinotekan lastet inn i DEB, atskilt med fire uker. Intravenøs fentanyl vil bli administrert for prosedyremessig smertelindring. Etter prosedyren smertestillende medisiner vil bli gitt som anses nødvendig av legen.

For bilobar sykdom vil det være planlagt fire behandlinger, alternerende mellom høyre og venstre lapp, atskilt med 2 ukers varighet, hver av dem med maksimalt 100 mg irinotekan lastet inn i DEB. Intravenøs fentanyl vil bli administrert for prosedyremessig smertelindring. Smertelindring etter prosedyren vil bli gitt som anses nødvendig av legen.

Teknisk suksess er definert som levering av alle DEBIRI eller når stase er nådd i leverarterien.

Pasientene forventes å bli på sykehuset i minst ett døgn for overvåking av uønskede hendelser, hvoretter de vil bli fulgt opp i klinikken.

Prosedyrer vil bli forsinket etter legens skjønn bør:

• Leverfunksjonstester og bilirubin 5 ganger mer enn normalverdiene
• Absolutt nøytrofiltall på mindre enn 1500 celler/µL
• Blodplateantall på mindre enn 100 000/µL
• Alvorlige uønskede hendelser.

Skulle pasienten utvikle betydelige ekstrahepatiske metastaser på noe tidspunkt i løpet av studien, kan den henvisende klinikeren velge å stoppe studien og/eller tilby pasienter andre behandlingsmåter, f.eks. strålebehandling eller ytterligere kjemoterapi.

4) Oppfølging:

Pasientene forventes å bli på sykehuset i minst ett døgn for overvåking av uønskede hendelser, hvoretter de vil bli fulgt opp i klinikken. Alle pasienter vil bli sett i klinisk 1 uke etter hver prosedyre med FBC- og LFT-bestemmelser som blir utført. De vil deretter bli sett på klinikken 1 uke før neste prosedyre.

Pasientene vil bli fulgt opp 3 måneder etter siste prosedyre. Serum medikamentnivåer og bivirkninger vil bli overvåket. Bilderespons vil bli bestemt av modifiserte RECIST-kriterier.

En CT-skanning vil bli utført 1 måned og 3 måneder etter fullført prosedyre for å evaluere behandlingsrespons. Tumorrespons vil bli bestemt ved å bruke modifiserte RECIST-kriterier (7).

5) Farmakokinetikk av irinotekan Blodprøver (3 mL) for farmakokinetiske analyser vil bli samlet inn på følgende tidspunkter etter administrering av den første dosen på dag 1: 0 minutter (forbehandling blank), 1 t, 2 t, 4 t, 8 t og 24 timer etter infusjon . Blod sentrifugeres umiddelbart ved 2000 g i femten minutter, og plasmaet overføres til et 1,5 ml polypropylenrør og lagres ved -20°C. Irinotekan og dets metabolitter, SN-38 og SN-38G vil bli analysert ved hjelp av LC-MS/MS-metoden. Hensikten med å utføre farmakokinetikk vil være å kvantifisere AUC for irinotekan, SN-38 og SN-38G i plasma.

6) Farmakogenetikkanalyse Farmakogenetiske analyser for UGT1A1*28 og UGT1A1*6 vil bli utført hos alle pasienter før administrering av irinotekan i samsvar med tidligere publiserte studier av vårt laboratorium (6-9). Alle deltakende pasienter vil få tatt venøse blodprøver (3 mL) for genomisk DNA-innsamling i EDTA-rør og merket med pasientens identifikasjonsnummer, innsamlingsdato, alder, etnisk gruppe og kjønn.

Ubrukte DNA-prøver fra pasienter som er registrert i genotypingsarmen vil bli lagret ved -20°C for fremtidige farmakogenetiske undersøkelser relatert til irinotekanforskning. Pasientene vil bli informert og skriftlig samtykke vil bli tatt fra dem.

8) Potensielle risikoer og fordeler

Forventede fordeler:

1. Reduksjon i størrelsen på leverlesjonene forlenger dermed overlevelsen
2. Oppfyller kriterier for leverreseksjon for metastaser

Mulige risikoer:

Bivirkninger relatert til prosedyren inkluderer:

1. Skader på tilgangsstedet
2. Leverarterieskade
3. Ikke-målembolisering som resulterer i akutt kolecystitt, magesår, pankreatitt etc.
4. Post-emboliseringssyndrom, manifestert av feber, ubehag, smerter i høyre øvre kvadrant, kvalme og oppkast
5. Leverabscess og bilom
6. Biliære strikturer
7. Leversvikt

Bivirkninger relatert til irinotecan inkluderer:

1. Diaré
2. Oppkast
3. Leukopeni
4. Anemi
5. Trombocytopeni

7. Magesmerter 8. Feber

Alle kjemoterapeutiske toksisiteter vil bli gradert i henhold til National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC versjon 3).

Hematologisk dosebegrensende toksisitet (DLT) er definert som følger: grad 4 nøytropeni av >7 dagers varighet, nøytropen feber, grad 4 anemi eller grad 3-4 trombocytopeni som oppstår i løpet av den første behandlingssyklusen.

9) Uønskede hendelser

Ved å bruke Health Science Authoritys sikkerhetsrapportering for kliniske studier (juni 2011), er en alvorlig uønsket hendelse (erfaring) eller reaksjon enhver uønsket medisinsk hendelse som ved enhver dose

1. Resulterer i død
2. Er livsfarlig
3. Krever innleggelse på sykehus eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse
4. Resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet, eller
5. En medfødt anomali/fødselsdefekt.

En uønsket hendelse er definert som: Enhver uheldig medisinsk hendelse hos en pasient eller klinisk undersøkelsesperson som har administrert et legemiddel og som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med denne behandlingen.

Bivirkninger relatert til prosedyren inkluderer:

1. Skader på tilgangsstedet
2. Leverarterieskade
3. Ikke-målembolisering som resulterer i akutt kolecystitt, magesår, pankreatitt etc.
4. Post-emboliseringssyndrom, manifestert av feber, ubehag, smerter i høyre øvre kvadrant, kvalme og oppkast
5. Leverabscess og bilom
6. Biliære strikturer
7. Leversvikt

Alle kjemoterapeutiske toksisiteter vil bli gradert i henhold til National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC versjon 3).

Hematologisk dosebegrensende toksisitet (DLT) er definert som følger: grad 4 nøytropeni av >7 dagers varighet, nøytropen feber, grad 4 anemi eller grad 3-4 trombocytopeni som oppstår i løpet av den første behandlingssyklusen.

Ikke-hematologisk DLT er definert som enhver grad 3 eller grad 4 ikke-hematologisk toksisitet som oppstår i løpet av den første behandlingssyklusen.

Toksisiteter vil bli klassifisert som relatert til studiemedikamentet med mindre de kan tilskrives enten underliggende tumorprogresjon, samtidig medisinsk tilstand eller en samtidig medisinering. Eventuelle uvanlige toksisiteter må rapporteres til hovedetterforskeren.

10) Plan for sikkerhetsovervåking

Dataovervåking

- Prinsippet og medetterforskere.

Sikkerhetsovervåking

• Legen som utfører prosedyren vil være overordnet ansvarlig for pasienten før, under og etter intervensjonen.
• Overvåkingssykepleieren i restitusjonsområdet og sirkulerende sykepleier under prosedyren vil bistå legen med å registrere og overvåke pasientens parametere.
• Alle komplikasjoner og uønskede hendelser vil bli registrert i CRF og pasienten vil bli fulgt opp.

I tilfelle SAE-er uavhengig av årsakssammenhengen til hendelsen, vil etterforskeren varsle IRB for SingHealth. Tidslinjene for rapportering er:

Hasterapportering: Alle problemer som involverer lokale dødsfall bør rapporteres umiddelbart innen 24 timer etter første kjennskap til etterforskeren.

Fremskyndet rapportering: Alle andre SAE må rapporteres så snart som mulig, men ikke senere enn 7 kalenderdager etter første kjennskap til etterforskeren.

En overvåkingskomité for data og sikkerhet (DSMC) som består av hovedetterforskere fra de deltakende sentrene, vil overvåke sikkerhetsdataene.

Hvis DSMC har noen sikkerhetsproblemer, kan de gi skriftlige anbefalinger til den primære PI og IRB for SingHealth om å modifisere eller avslutte studien etter diskusjoner med den primære PI. Den endelige avgjørelsen om avslutning av studien vil bli tatt av SGH etter konsultasjon med IRB og HSA om sikkerhetsfunnene eller bekymringene.

11) Konfidensialitet av data og pasientjournaler

Data som kreves i henhold til protokollen vil bli registrert på CRF-ene så snart som mulig.

• Påmeldinger skal gjøres med kulepenn og skrives leselig. Ingen blyanter eller korrigeringsvæsker vil bli brukt.
• Relevant informasjon vil bli dokumentert i pasientens sykehusmapper (enten papir eller elektronisk journal).
• Nødvendige rettelser vil bli lagt inn av etterforskeren eller, hvis det er hensiktsmessig, av et autorisert medlem av etterforskerens stab på følgende måte: Feil oppføring vil bli krysset over, selv om den må forbli leselig, og den riktige oppføringen vil bli plassert ved siden av den. . Alle rettelser vil bli parafert og datert. For korrigeringer som gjelder uønskede hendelser eller primærvariabelen, må det oppgis en årsak til enhver endring.
• Eventuelle dokumenter knyttet til studiet skal arkiveres på studiestedet eller i et sentralt arkiv. Dette inkluderer en nøye liste over identitetene til pasientene som er involvert i studien. Denne listen og de signerte erklæringene om informert samtykke er nøkkeldokumenter i filene som skal lagres av etterforskeren.
• Pasientfiler (sykehus) vil bli arkivert i henhold til lokale forskrifter. Alle dokumenter knyttet til studiet skal oppbevares inntil minst 15 år etter avsluttet studie. Ved slutten av denne perioden skal etterforskeren innhente tillatelse fra relevante myndigheter (IRB) før eventuelle dokumenter ødelegges.