Pilotstudie ter beoordeling van de veiligheid en farmacokinetiek van 70-150 μm geneesmiddelafgevende korrels geladen met irinotecan (DEBIRI).

1. Werving:

   Geschikte potentiële proefpersonen zullen worden geïdentificeerd, namelijk degenen bij wie eerste- of tweedelijns chemotherapie-middelen hebben gefaald.

2. Leverbiopsie Vlak voor de 1e transarteriële chemo-embolisatieprocedure wordt een biopsie van de levermetastasen uitgevoerd onder echografie of CT-geleiding door de IR met een 18G kernbiopsienaald. Weefsel wordt opgestuurd voor histologische analyse en opgeslagen voor moleculaire studies met NCCS.
3. Transarteriële chemo-embolisatieprocedure (DEBIRI TACE):

100 mg irinotecan wordt minstens 2 uur voor de procedure door de apotheek in de DEB-oplossing geladen.

Diagnostische angiografie (DSA) wordt uitgevoerd onder fluoroscopische begeleiding, meestal via punctie in de rechter lies. Met behulp van speciale katheters wordt de arteriële toevoer van de lever en de bij de tumor betrokken segmenten bepaald. Een oplossing van 75-150 μm DEBIRI gemengd met niet-ionisch contrastmiddel (1:1) wordt geïnjecteerd in de slagader die de metastasen voedt.

Voor unilobaire ziekte zullen twee behandelingen worden gepland, elk met een maximum van 100 mg irinotecan geladen in de DEB, met een tussenpoos van vier weken. Intraveneuze fentanyl zal worden toegediend voor procedurele pijnverlichting. Postprocedurele pijnstillers zullen worden gegeven als de arts dit nodig acht.

Voor de bilobaire ziekte zijn er vier behandelingen gepland, afwisselend voor de rechter- en linkerkwab, gescheiden door een duur van 2 weken, elk met een maximum van 100 mg irinotecan geladen in de DEB. Voor de procedurele pijnstilling zal intraveneus fentanyl worden toegediend. Postprocedurele pijnstilling zal worden gegeven als de arts dit nodig acht.

Technisch succes wordt gedefinieerd als het afleveren van alle DEBIRI of wanneer stase is bereikt in de leverslagader.

Van patiënten wordt verwacht dat ze ten minste een dag in het ziekenhuis blijven om bijwerkingen te controleren, waarna ze in de kliniek worden opgevolgd.

Procedures worden naar goeddunken van de arts uitgesteld als:

• Leverfunctietesten en bilirubine 5 keer meer dan de normale waarden
• Absoluut aantal neutrofielen van minder dan 1500 cellen/µL
• Aantal bloedplaatjes van minder dan 100.000/µL
• Ernstige bijwerkingen.

Mocht de patiënt op enig moment in de loop van het onderzoek significante extrahepatische metastasen ontwikkelen, dan kan de verwijzende clinicus ervoor kiezen om het onderzoek stop te zetten en/of patiënten andere behandelingsmodaliteiten aan te bieden, b.v. radiotherapie of verdere vormen van chemotherapie.

4) Vervolg:

Van patiënten wordt verwacht dat ze ten minste een dag in het ziekenhuis blijven om bijwerkingen te controleren, waarna ze in de kliniek worden opgevolgd. Alle patiënten zullen 1 week na elke procedure in de kliniek worden gezien met FBC- en LFT-bepalingen. Ze zullen dan 1 week voorafgaand aan hun volgende procedure in de kliniek worden gezien.

Patiënten worden 3 maanden na de laatste ingreep gevolgd. Serumgeneesmiddelniveaus en bijwerkingen zullen worden gecontroleerd. Beeldvormingsrespons zal worden bepaald door gewijzigde RECIST-criteria.

Een CT-scan zal 1 maand en 3 maanden na voltooiing van de procedure worden uitgevoerd om de respons op de behandeling te evalueren. Tumorrespons zal worden bepaald met behulp van gewijzigde RECIST-criteria (7).

5)Farmacokinetiek van irinotecan Bloedmonsters (3 ml) voor farmacokinetische analyses zullen worden verzameld op de volgende tijdstippen na toediening van de eerste dosis op dag 1: 0 minuten (blanco voorbehandeling), 1 uur, 2 uur, 4 uur, 8 uur en 24 uur na infusie . Het bloed wordt onmiddellijk vijftien minuten gecentrifugeerd bij 2000 g en het plasma wordt overgebracht naar een polypropyleen buis van 1,5 ml en bewaard bij -20°C. Irinotecan en zijn metabolieten, SN-38 en SN-38G, zullen worden getest met behulp van de LC-MS/MS-methode. Het doel van farmacokinetiek zou zijn om de AUC van irinotecan, SN-38 en SN-38G in plasma te kwantificeren.

6)Farmacogenetische analyse Farmacogenetische analyses voor UGT1A1*28 en UGT1A1*6 zullen bij alle patiënten worden uitgevoerd voorafgaand aan de toediening van irinotecan in overeenstemming met eerder gepubliceerde onderzoeken door ons laboratorium (6-9). Bij alle deelnemende patiënten worden veneuze bloedmonsters (3 ml) afgenomen voor genomische DNA-verzameling in EDTA-buisjes en gelabeld met het identificatienummer van de patiënt, de datum van verzameling, leeftijd, etnische groep en geslacht.

Ongebruikte DNA-monsters van patiënten die deelnemen aan de genotyperingsarm zullen bij -20°C worden bewaard voor toekomstig farmacogenetisch onderzoek in verband met irinotecan-onderzoek. Patiënten worden geïnformeerd en er wordt schriftelijke toestemming van hen gevraagd.

8) Potentiële risico's en voordelen

Verwachte voordelen:

1. Vermindering van de grootte van de leverlaesies, waardoor de overleving wordt verlengd
2. Voldoen aan criteria voor leverresectie voor metastasen

Mogelijke risico's:

Bijwerkingen die verband houden met de procedure zijn onder meer:

1. Verwondingen op de toegangsplaats
2. Verwonding van de leverslagader
3. Non-target embolisatie resulterend in acute cholecystitis, maagzweer, pancreatitis enz.
4. Post-embolisatiesyndroom, gemanifesteerd door koorts, malaise, pijn in het rechterbovenkwadrant, misselijkheid en braken
5. Hepatisch abces en biloom
6. Biliaire stricturen
7. Leverfalen

Bijwerkingen gerelateerd aan irinotecan zijn onder andere:

1. Diarree
2. braken
3. Leukopenie
4. Bloedarmoede
5. Trombocytopenie

7. Buikpijn 8. Koorts

Alle chemotherapeutische toxiciteiten worden beoordeeld volgens de Common Toxicity Criteria van het National Cancer Institute (NCI CTC versie 3).

Hematologische dosisbeperkende toxiciteit (DLT) wordt als volgt gedefinieerd: neutropenie graad 4 met een duur van >7 dagen, neutropenische koorts, anemie graad 4 of trombocytopenie graad 3-4 die optreedt tijdens de eerste behandelingscyclus.

9) Bijwerkingen

Gebruikmakend van de veiligheidsrapportage voor klinische onderzoeken van de Health Science Authority (juni 2011), is een ernstige bijwerking (ervaring) of reactie een ongewenst medisch voorval dat bij elke dosis

1. Resulteert in de dood
2. Is levensgevaarlijk
3. Vereist intramurale ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname
4. Resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit/onbekwaamheid, of
5. Een aangeboren afwijking/geboorteafwijking.

Een bijwerking wordt gedefinieerd als: Elke ongewenste medische gebeurtenis bij een patiënt of proefpersoon die een geneesmiddel toegediend krijgt en die niet noodzakelijkerwijs een oorzakelijk verband heeft met deze behandeling.

Bijwerkingen die verband houden met de procedure zijn onder meer:

1. Verwondingen op de toegangsplaats
2. Verwonding van de leverslagader
3. Non-target embolisatie resulterend in acute cholecystitis, maagzweer, pancreatitis enz.
4. Post-embolisatiesyndroom, gemanifesteerd door koorts, malaise, pijn in het rechterbovenkwadrant, misselijkheid en braken
5. Hepatisch abces en biloom
6. Biliaire stricturen
7. Leverfalen

Alle chemotherapeutische toxiciteiten worden beoordeeld volgens de Common Toxicity Criteria van het National Cancer Institute (NCI CTC versie 3).

Hematologische dosisbeperkende toxiciteit (DLT) wordt als volgt gedefinieerd: neutropenie graad 4 met een duur van >7 dagen, neutropenische koorts, anemie graad 4 of trombocytopenie graad 3-4 die optreedt tijdens de eerste behandelingscyclus.

Niet-hematologische DLT wordt gedefinieerd als elke graad 3 of graad 4 niet-hematologische toxiciteit die optreedt tijdens de eerste behandelingscyclus.

Toxiciteiten worden geclassificeerd als gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel, tenzij ze te wijten zijn aan onderliggende tumorprogressie, gelijktijdige medische aandoening of gelijktijdige medicatie. Alle ongebruikelijke toxiciteiten moeten aan de hoofdonderzoeker worden gemeld.

10)Veiligheidsbewakingsplan

Gegevensbewaking

- Het principe en mede-onderzoekers.

Veiligheidsbewaking

• De arts die de procedure uitvoert, is voor, tijdens en na de ingreep algemeen verantwoordelijk voor de patiënt.
• De monitorverpleegkundige in de verkoeverkamer en de omloopverpleegkundige tijdens de procedure assisteren de arts bij het registreren en bewaken van de parameters van de patiënt.
• Alle complicaties en bijwerkingen worden geregistreerd in de CRF's en de patiënt wordt opgevolgd.

In het geval van SAE's, ongeacht de oorzakelijkheid van de gebeurtenis, zal de onderzoeker de IRB van SingHealth op de hoogte stellen. De rapportagetermijnen zijn:

Dringende rapportage: Alle problemen met lokale sterfgevallen moeten onmiddellijk worden gemeld binnen 24 uur na eerste kennis door de onderzoeker.

Versnelde rapportage: Alle andere SAE moeten zo snel mogelijk worden gerapporteerd, maar niet later dan 7 kalenderdagen na eerste kennis door de onderzoeker.

Een Data & Safety Monitoring Committee (DSMC), bestaande uit co-hoofdonderzoekers van de deelnemende centra, zal de veiligheidsgegevens bewaken.

Als de DSMC zich zorgen maakt over de veiligheid, kunnen ze na overleg met de primaire PI schriftelijke aanbevelingen doen aan de primaire PI en de IRB van SingHealth om het onderzoek aan te passen of te beëindigen. De definitieve beslissing over de beëindiging van het onderzoek zal worden genomen door SGH na overleg met IRB en HSA over de veiligheidsbevindingen of zorgen.

11) Vertrouwelijkheid van gegevens en patiëntendossiers

De volgens het protocol benodigde gegevens worden zo spoedig mogelijk op de CRF's vastgelegd.

• Inschrijvingen moeten worden gedaan met een balpen en leesbaar worden geschreven. Er wordt geen gebruik gemaakt van potloden of correctievloeistoffen.
• Relevante informatie zal worden gedocumenteerd in de ziekenhuisdossiers van de patiënt (papieren of elektronische dossiers).
• Noodzakelijke correcties worden door de onderzoeker of, indien van toepassing, door een bevoegd lid van het onderzoekspersoneel op de volgende wijze aangebracht: De verkeerde invoer wordt doorgestreept, maar moet wel leesbaar blijven, en de juiste invoer wordt ernaast geplaatst . Alle correcties worden geparafeerd en gedateerd. Voor correcties met betrekking tot bijwerkingen of de primaire variabele moet een reden voor elke wijziging worden opgegeven.
• Alle documenten die verband houden met het onderzoek moeten worden gearchiveerd op de onderzoekslocatie of in een centraal archief. Dit omvat het zorgvuldig opsommen van de identiteit van de patiënten die bij het onderzoek betrokken zijn. Deze lijst en de ondertekende toestemmingsverklaringen zijn belangrijke documenten in de dossiers die door de onderzoeker worden bewaard.
• Patiënt(ziekenhuis)dossiers worden gearchiveerd volgens de lokale regelgeving. Alle documenten met betrekking tot de studie moeten worden bewaard tot minimaal 15 jaar na het einde van de studie. Aan het einde van deze periode moet de onderzoeker toestemming krijgen van de relevante autoriteiten (IRB) voordat documenten worden vernietigd.