Étude pilote pour évaluer l'innocuité et la pharmacocinétique de billes d'élution de médicament de 70 à 150 μm chargées d'irinotécan (DEBIRI).

1. Recrutement:

   Les sujets potentiels appropriés seront identifiés, à savoir ceux qui ont échoué aux agents de chimiothérapie de première ou de deuxième ligne.

2. Biopsie hépatique Juste avant la 1ère procédure de chimioembolisation transartérielle, les métastases hépatiques seront biopsiées sous contrôle échographique ou scanner par l'IR avec une aiguille à biopsie 18G. Les tissus seront envoyés pour analyse histologique ainsi que stockés pour des études moléculaires avec NCCS.
3. Procédure de chimioembolisation transartérielle (DEBIRI TACE) :

100 mg d'irinotécan seront chargés dans la solution DEB au moins 2 heures avant l'intervention par la pharmacie.

L'angiographie diagnostique (DSA) sera réalisée sous guidage fluoroscopique, le plus souvent par ponction à l'aine droite. À l'aide de cathéters dédiés, l'apport artériel du foie et des segments impliqués dans la tumeur sera déterminé. Une solution de DEBIRI 75-150 μm mélangée à un produit de contraste non ionique (1:1) sera injectée dans l'artère alimentant les métastases.

Pour la maladie unilobaire, deux traitements seront prévus, chacun d'eux avec un maximum de 100 mg d'irinotécan chargé dans le DEB, espacés de quatre semaines. Le fentanyl intraveineux sera administré pour le soulagement de la douleur procédurale. Des analgésiques post-opératoires seront administrés si nécessaire par le médecin.

Pour la maladie bilobaire, il y aura quatre traitements prévus, alternés entre le lobe droit et gauche, séparés par une durée de 2 semaines, chacun d'eux avec un maximum de 100 mg d'irinotécan chargé dans le DEB. Du fentanyl intraveineux sera administré pour le soulagement de la douleur procédurale. Un soulagement de la douleur après la procédure sera administré si le médecin le juge nécessaire.

Le succès technique est défini comme la délivrance de tous les DEBIRI ou lorsque la stase a été atteinte dans l'artère hépatique.

Les patients devront rester à l'hôpital pendant au moins une journée pour surveiller les événements indésirables, après quoi ils seront suivis à la clinique.

Les procédures seront retardées à la discrétion du médecin si :

• Tests de la fonction hépatique et bilirubine 5 fois plus que les valeurs normales
• Nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1500 cellules/µL
• Numération plaquettaire inférieure à 100 000/µL
• Événements indésirables graves.

Si le patient développe des métastases extrahépatiques importantes à tout moment au cours de l'essai, le clinicien référent peut choisir d'arrêter l'essai et/ou proposer aux patients d'autres modalités de traitement, par ex. radiothérapie ou d'autres lignes de chimiothérapie.

4)Suivi :

Les patients devront rester à l'hôpital pendant au moins une journée pour surveiller les événements indésirables, après quoi ils seront suivis à la clinique. Tous les patients seront vus en clinique 1 semaine après chaque procédure avec des déterminations FBC et LFT en cours. Ils seront ensuite vus à la clinique 1 semaine avant leur prochaine intervention.

Les patients seront suivis 3 mois après la dernière intervention. Les taux sériques de médicaments et les événements indésirables seront surveillés. La réponse d'imagerie sera déterminée par les critères RECIST modifiés.

Un scanner sera effectué 1 mois et 3 mois après la fin de la procédure pour évaluer la réponse au traitement. La réponse tumorale sera déterminée à l'aide des critères RECIST modifiés (7).

5)Pharmacocinétique de l'irinotécan Des échantillons de sang (3 mL) pour les analyses pharmacocinétiques seront prélevés aux moments suivants après l'administration de la première dose le jour 1 : 0 minute (blanc avant le traitement), 1 h, 2 h, 4 h, 8 h et 24 h après la perfusion . Le sang sera immédiatement centrifugé à 2000 g pendant quinze minutes, et le plasma transféré dans un tube en polypropylène de 1,5 mL et conservé à -20°C. L'irinotécan et ses métabolites, SN-38 et SN-38G seront dosés par la méthode LC-MS/MS. L'objectif de la pharmacocinétique serait de quantifier l'ASC de l'irinotécan, du SN-38 et du SN-38G dans le plasma.

6) Analyse pharmacogénétique Des analyses pharmacogénétiques pour UGT1A1*28 et UGT1A1*6 seront effectuées chez tous les patients avant l'administration d'irinotécan conformément aux études précédemment publiées par notre laboratoire (6-9). Tous les patients participants auront des échantillons de sang veineux (3 ml) prélevés pour la collecte d'ADN génomique dans des tubes EDTA et étiquetés avec le numéro d'identification du patient, la date de prélèvement, l'âge, le groupe ethnique et le sexe.

Les échantillons d'ADN inutilisés des patients inscrits dans le bras de génotypage seront conservés à -20 °C pour de futures investigations pharmacogénétiques liées à la recherche sur l'irinotécan. Les patients seront informés et un consentement écrit leur sera demandé.

8) Risques et avantages potentiels

Bénéfices attendus :

1. Réduction de la taille des lésions hépatiques prolongeant ainsi la survie
2. Répondre aux critères de résection hépatique pour métastases

Risques possibles :

Les événements indésirables liés à la procédure comprennent :

1. Blessures au site d'accès
2. Lésion de l'artère hépatique
3. Embolisation non ciblée entraînant une cholécystite aiguë, un ulcère peptique, une pancréatite, etc.
4. Syndrome post-embolisation, se manifestant par de la fièvre, des malaises, des douleurs dans le quadrant supérieur droit, des nausées et des vomissements
5. Abcès hépatique et bilome
6. Rétrécissements biliaires
7. Insuffisance hépatique

Les événements indésirables liés à l'irinotécan comprennent :

1. La diarrhée
2. Vomissement
3. Leucopénie
4. Anémie
5. Thrombocytopénie

7. Douleurs abdominales 8. Fièvre

Toutes les toxicités chimiothérapeutiques seront classées selon les critères communs de toxicité du National Cancer Institute (NCI CTC version 3).

La toxicité hématologique limitant la dose (DLT) est définie comme suit : neutropénie de grade 4 d'une durée > 7 jours, fièvre neutropénique, anémie de grade 4 ou thrombocytopénie de grade 3-4 survenant au cours du premier cycle de traitement.

9)Événements indésirables

D'après le rapport de sécurité de l'Autorité des sciences de la santé pour les essais cliniques (juin 2011), un événement (expérience) ou une réaction indésirable grave est tout événement médical indésirable qui, à n'importe quelle dose

1. Résultats dans la mort
2. Met la vie en danger
3. Nécessite une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation existante
4. Entraîne une invalidité/incapacité persistante ou importante, ou
5. Une anomalie congénitale / anomalie congénitale.

Un événement indésirable est défini comme : Tout événement médical fâcheux chez un patient ou sujet d'investigation clinique ayant reçu un médicament et qui n'a pas nécessairement de lien de causalité avec ce traitement.

Les événements indésirables liés à la procédure comprennent :

1. Blessures au site d'accès
2. Lésion de l'artère hépatique
3. Embolisation non ciblée entraînant une cholécystite aiguë, un ulcère peptique, une pancréatite, etc.
4. Syndrome post-embolisation, se manifestant par de la fièvre, des malaises, des douleurs dans le quadrant supérieur droit, des nausées et des vomissements
5. Abcès hépatique et bilome
6. Rétrécissements biliaires
7. Insuffisance hépatique

Toutes les toxicités chimiothérapeutiques seront classées selon les critères communs de toxicité du National Cancer Institute (NCI CTC version 3).

La toxicité hématologique limitant la dose (DLT) est définie comme suit : neutropénie de grade 4 d'une durée > 7 jours, fièvre neutropénique, anémie de grade 4 ou thrombocytopénie de grade 3-4 survenant au cours du premier cycle de traitement.

La DLT non hématologique est définie comme toute toxicité non hématologique de grade 3 ou 4 qui survient au cours du premier cycle de traitement.

Les toxicités seront classées comme liées au médicament à l'étude à moins qu'elles ne soient attribuables à une progression tumorale sous-jacente, à une condition médicale concomitante ou à un médicament concomitant. Toute toxicité inhabituelle doit être signalée au chercheur principal.

10) Plan de surveillance de la sécurité

Surveillance des données

- Le directeur et les co-chercheurs.

Surveillance de la sécurité

• Le médecin praticien effectuant la procédure sera globalement responsable du patient avant, pendant et après l'intervention.
• L'infirmière de surveillance dans la zone de récupération et l'infirmière circulante pendant la procédure aideront le médecin à enregistrer et à surveiller les paramètres du patient.
• Toutes les complications et les événements indésirables seront enregistrés dans les CRF et le patient sera suivi.

En cas de SAE, quelle que soit la causalité de l'événement, l'investigateur en informera l'IRB de SingHealth. Les délais de déclaration sont les suivants :

Signalement urgent : Tous les problèmes impliquant des décès locaux doivent être signalés immédiatement dans les 24 heures suivant la première prise de connaissance par l'investigateur.

Déclaration accélérée : Tous les autres EIG doivent être signalés dès que possible, mais au plus tard 7 jours civils après la première prise de connaissance par l'investigateur.

Un comité de surveillance des données et de la sécurité (DSMC), composé de co-chercheurs principaux des centres participants, surveillera les données de sécurité.

Si le DSMC a des problèmes de sécurité, il peut faire des recommandations écrites au PI principal et à l'IRB de SingHealth pour modifier ou mettre fin à l'étude après des discussions avec le PI principal. La décision finale de mettre fin à l'étude sera prise par SGH après consultation de l'IRB et de la HSA au sujet des résultats ou des préoccupations en matière de sécurité.

11) Confidentialité des données et des dossiers des patients

Les données requises selon le protocole seront enregistrées sur les CRF dès que possible.

• Les inscriptions doivent être faites avec un stylo à bille et écrites lisiblement. Aucun crayon ou liquide correcteur ne sera utilisé.
• Les informations pertinentes seront documentées dans les dossiers hospitaliers du patient (dossiers papier ou électroniques).
• Les corrections nécessaires seront introduites par l'enquêteur ou, le cas échéant, par un membre autorisé du personnel de l'enquêteur de la manière suivante : La mauvaise entrée sera barrée, bien qu'elle doive rester lisible, et la bonne entrée sera placée à côté . Toutes les corrections seront paraphées et datées. Pour les corrections concernant les événements indésirables ou la variable principale, une raison de toute modification doit être fournie.
• Tous les documents liés à l'étude doivent être archivés sur le site de l'étude ou dans une archive centrale. Cela comprend la liste minutieuse des identités des patients impliqués dans l'étude. Cette liste et les déclarations de consentement éclairé signées sont des documents clés dans les dossiers à conserver par l'investigateur.
• Les dossiers des patients (hospitaliers) seront archivés conformément aux réglementations locales. Tous les documents liés à l'étude doivent être conservés jusqu'à au moins 15 ans après la fin de l'étude. À la fin de cette période, l'enquêteur doit obtenir l'autorisation des autorités compétentes (IRB) avant que tout document ne soit détruit.