Estudio piloto para evaluar la seguridad y la farmacocinética de microesferas liberadoras de fármacos de 70-150 μm cargadas con irinotecán (DEBIRI).

1. Reclutamiento:

   Se identificarán sujetos potenciales adecuados, es decir, aquellos que no han respondido a los agentes de quimioterapia de primera o segunda línea.

2. Biopsia hepática Justo antes del primer procedimiento de quimioembolización transarterial, se realizará una biopsia de las metástasis hepáticas guiadas por ecografía o TC por el IR con una aguja de biopsia central de 18G. El tejido se enviará para análisis histológico y se almacenará para estudios moleculares con NCCS.
3. Procedimiento de quimioembolización transarterial (DEBIRI TACE):

La farmacia cargará 100 mg de irinotecán en la solución DEB al menos 2 horas antes del procedimiento.

La angiografía diagnóstica (DSA) se realizará bajo guía fluoroscópica, más comúnmente a través de una punción en la ingle derecha. Usando catéteres dedicados, se determinará el suministro arterial del hígado y los segmentos afectados por el tumor. Se inyectará una solución de DEBIRI de 75-150 μm mezclada con medio de contraste no iónico (1:1) en la arteria que alimenta las metástasis.

Para la enfermedad unilobar, se planificarán dos tratamientos, cada uno de ellos con un máximo de 100 mg de irinotecán cargados en el DEB, separados por cuatro semanas. Se administrará fentanilo intravenoso para el alivio del dolor durante el procedimiento. Los medicamentos para el alivio del dolor posteriores al procedimiento se administrarán según lo considere necesario el médico.

Para la enfermedad bilobar, se planificarán cuatro tratamientos, alternando entre el lóbulo derecho y el izquierdo, separados por 2 semanas de duración, cada uno de ellos con un máximo de 100 mg de irinotecán cargado en el DEB. Se administrará fentanilo intravenoso para el alivio del dolor durante el procedimiento. El alivio del dolor posterior al procedimiento se administrará según lo considere necesario el médico.

El éxito técnico se define como la entrega de todo el DEBIRI o cuando se ha alcanzado la estasis en la arteria hepática.

Se espera que los pacientes permanezcan en el hospital durante al menos un día para monitorear los eventos adversos, luego de lo cual se les hará un seguimiento en la clínica.

Los procedimientos se retrasarán a discreción del médico si:

• Pruebas de función hepática y bilirrubina 5 veces más que los valores normales
• Recuento absoluto de neutrófilos de menos de 1500 células/µL
• Conteo de plaquetas de menos de 100,000/µL
• Eventos adversos graves.

Si el paciente desarrolla metástasis extrahepáticas significativas en cualquier momento durante el curso del ensayo, el médico que lo deriva puede optar por detener el ensayo y/u ofrecer a los pacientes otras modalidades de tratamiento, p. radioterapia u otras líneas de quimioterapia.

4) Seguimiento:

Se espera que los pacientes permanezcan en el hospital durante al menos un día para monitorear los eventos adversos, luego de lo cual se les hará un seguimiento en la clínica. Todos los pacientes serán vistos en la clínica 1 semana después de cada procedimiento con determinaciones de FBC y LFT realizadas. Luego serán vistos en la clínica 1 semana antes de su próximo procedimiento.

Los pacientes serán seguidos 3 meses después del último procedimiento. Se controlarán los niveles séricos del fármaco y los eventos adversos. La respuesta de la imagen estará determinada por los criterios RECIST modificados.

Se realizará una tomografía computarizada 1 mes y 3 meses después de la finalización del procedimiento para evaluar la respuesta al tratamiento. La respuesta tumoral se determinará utilizando los criterios RECIST modificados (7).

5) Farmacocinética del irinotecán Se recolectarán muestras de sangre (3 ml) para análisis farmacocinéticos en los siguientes momentos después de la administración de la primera dosis el día 1: 0 minutos (blanco previo al tratamiento), 1 h, 2 h, 4 h, 8 h y 24 h después de la infusión . La sangre se centrifugará inmediatamente a 2000 g durante quince minutos y el plasma se transferirá a un tubo de polipropileno de 1,5 ml y se almacenará a -20 °C. El irinotecán y sus metabolitos, SN-38 y SN-38G se analizarán mediante el método LC-MS/MS. El propósito de realizar la farmacocinética sería cuantificar el AUC de irinotecán, SN-38 y SN-38G en plasma.

6) Análisis farmacogenéticos Los análisis farmacogenéticos para UGT1A1*28 y UGT1A1*6 se realizarán en todos los pacientes antes de la administración de irinotecan de acuerdo con los estudios publicados previamente por nuestro laboratorio (6-9). A todos los pacientes participantes se les extraerán muestras de sangre venosa (3 ml) para la recolección de ADN genómico en tubos con EDTA y se etiquetarán con el número de identificación del paciente, fecha de recolección, edad, grupo étnico y sexo.

Las muestras de ADN no utilizadas de pacientes inscritos en el brazo de genotipado se almacenarán a -20 °C para futuras investigaciones farmacogenéticas relacionadas con la investigación con irinotecán. Se informará a los pacientes y se les solicitará su consentimiento por escrito.

8) Riesgos y beneficios potenciales

Beneficios anticipados:

1. Reducción del tamaño de las lesiones hepáticas, lo que prolonga la supervivencia.
2. Cumplimiento de criterios para resección hepática por metástasis

Posibles riesgos:

Los eventos adversos relacionados con el procedimiento incluyen:

1. Lesiones en el sitio de acceso
2. Lesión de la arteria hepática
3. Embolización no diana que resulta en colecistitis aguda, úlcera péptica, pancreatitis, etc.
4. Síndrome postembolización, manifestado por fiebre, malestar general, dolor en el cuadrante superior derecho, náuseas y vómitos
5. Absceso hepático y biloma
6. Estenosis biliares
7. insuficiencia hepática

Los eventos adversos relacionados con el irinotecán incluyen:

1. Diarrea
2. vómitos
3. leucopenia
4. Anemia
5. Trombocitopenia

7. Dolor abdominal 8. Fiebre

Todas las toxicidades quimioterapéuticas se calificarán de acuerdo con los Criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTC versión 3).

La toxicidad limitante de la dosis hematológica (DLT) se define de la siguiente manera: neutropenia de grado 4 de más de 7 días de duración, fiebre neutropénica, anemia de grado 4 o trombocitopenia de grado 3-4 que ocurre durante el primer ciclo de tratamiento.

9)Eventos adversos

Utilizando los informes de seguridad para ensayos clínicos de la Autoridad de Ciencias de la Salud (junio de 2011), un evento adverso grave (experiencia) o reacción es cualquier evento médico adverso que en cualquier dosis

1. Resultados en la muerte
2. es potencialmente mortal
3. Requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente
4. Resulta en una discapacidad/incapacidad persistente o significativa, o
5. Una anomalía congénita/defecto de nacimiento.

Un evento adverso se define como: Cualquier evento médico adverso en un paciente o sujeto de investigación clínica al que se le administró un medicamento y que no necesariamente tiene una relación causal con este tratamiento.

Los eventos adversos relacionados con el procedimiento incluyen:

1. Lesiones en el sitio de acceso
2. Lesión de la arteria hepática
3. Embolización no diana que resulta en colecistitis aguda, úlcera péptica, pancreatitis, etc.
4. Síndrome postembolización, manifestado por fiebre, malestar general, dolor en el cuadrante superior derecho, náuseas y vómitos
5. Absceso hepático y biloma
6. Estenosis biliares
7. insuficiencia hepática

Todas las toxicidades quimioterapéuticas se calificarán de acuerdo con los Criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTC versión 3).

La toxicidad limitante de la dosis hematológica (DLT) se define de la siguiente manera: neutropenia de grado 4 de más de 7 días de duración, fiebre neutropénica, anemia de grado 4 o trombocitopenia de grado 3-4 que ocurre durante el primer ciclo de tratamiento.

La DLT no hematológica se define como cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 o grado 4 que ocurre durante el primer ciclo de tratamiento.

Las toxicidades se clasificarán como relacionadas con el fármaco del estudio, a menos que sean atribuibles a la progresión del tumor subyacente, una afección médica concurrente o una medicación concomitante. Cualquier toxicidad inusual debe informarse al investigador principal.

10)Plan de Vigilancia de la Seguridad

Monitoreo de datos

- El principio y los co-investigadores.

Monitoreo de seguridad

• El médico que realiza el procedimiento será el responsable global del paciente antes, durante y después de la intervención.
• El enfermero supervisor en el área de recuperación y el enfermero circulante durante el procedimiento ayudarán al médico a registrar y monitorear los parámetros del paciente.
• Todas las complicaciones y eventos adversos se registrarán en los CRF y se realizará un seguimiento del paciente.

En caso de cualquier SAE, independientemente de la causalidad del evento, el investigador notificará al IRB de SingHealth. Los plazos de presentación de informes son:

Informe urgente: Todos los problemas que involucren muertes locales deben informarse inmediatamente dentro de las 24 horas posteriores al primer conocimiento por parte del investigador.

Informe acelerado: todos los demás SAE deben informarse lo antes posible, pero a más tardar 7 días calendario después del primer conocimiento por parte del investigador.

Un Comité de Monitoreo de Datos y Seguridad (DSMC) compuesto por co-investigadores principales de los centros participantes, monitoreará los datos de seguridad.

Si el DSMC tiene alguna inquietud sobre la seguridad, puede hacer recomendaciones por escrito al PI principal y al IRB de SingHealth para modificar o finalizar el estudio luego de las conversaciones con el PI principal. SGH tomará la decisión final sobre la finalización del estudio después de consultar con IRB y HSA sobre los hallazgos o inquietudes de seguridad.

11) Confidencialidad de datos y registros de pacientes

Los datos requeridos de acuerdo con el protocolo se registrarán en los CRF lo antes posible.

• Las entradas deben hacerse con un bolígrafo y escribirse de manera legible. No se utilizarán lápices ni líquidos correctores.
• La información relevante se documentará en los archivos del hospital del paciente (ya sea en papel o registros electrónicos).
• Las correcciones necesarias serán ingresadas por el investigador o, en su caso, por un miembro autorizado del personal del investigador de la siguiente manera: Se tachará la entrada incorrecta, aunque debe permanecer legible, y se colocará junto a la entrada correcta . Todas las correcciones serán rubricadas y fechadas. Para correcciones relacionadas con eventos adversos o la variable principal, se debe proporcionar una razón para cualquier alteración.
• Todos los documentos relacionados con el estudio deben archivarse en el lugar del estudio o en un archivo central. Esto incluye la lista cuidadosa de las identidades de los pacientes involucrados en el estudio. Esta lista y las declaraciones de consentimiento informado firmadas son documentos clave en los archivos que debe almacenar el investigador.
• Los archivos del paciente (hospital) se archivarán de acuerdo con las normas locales. Todos los documentos relacionados con el estudio deben conservarse hasta al menos 15 años después de la finalización del estudio. Al final de este período, el investigador debe obtener el permiso de las autoridades pertinentes (IRB) antes de que se destruyan los documentos.