Farmakokinetikundersøgelse af GSK1265744 hos personer med svært nedsat nyrefunktion

Inklusionskriterier:

For personer med nedsat nyrefunktion (kohorte 1)

• Mellem 18 og 70 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Svært nedsat nyrefunktion, defineret som personer med en kreatininclearance på < 30 milliliter (ml)/minut (min) som bestemt ved en 24-timers urin-kreatininclearance udført ved screening.
• Nyrehandicappede forsøgspersoner skal have kliniske laboratorietestresultater, der anses for at være klinisk stabile efter den primære investigator. Forsøgspersoner med laboratorieparametre uden for referenceområdet kan inkluderes, hvis disse fund efter investigator og medicinsk monitor ikke vil interferere med undersøgelsen eller indføre yderligere sikkerhedsrisiko for forsøgspersonen.
• Kropsvægt >= 50 kg (kg) og kropsmasseindeks (BMI) inden for området 19 - 38 kg/meter (m)^2 (inklusive)
• Mand eller kvinde En kvinde er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (som bekræftet af en negativ serum-hCG-test), ikke ammer. Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at praktisere acceptable præventionsmetoder. Præmenopausale kvinder defineret som 12 måneders spontan amenoré med en af ​​følgende: Dokumenteret tubal ligering, hysteroskopisk tubal okklusion procedure med opfølgende bekræftelse af bilateral tubal okklusion, Hysterektomi, Bilateral Oophorectomy. Postmenopausal
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen og i denne protokol.

For sunde forsøgspersoner (kohorte 2)

• Raske kontrolpersoner vil blive matchet i alderen +/- 10 år til forsøgspersoner i kohorten med nedsat nyrefunktion, men skal også forblive i aldersgruppen:

Mellem 18 og 70 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.

• Sund som bestemt af investigator eller medicinsk kvalificeret udpeget baseret på en medicinsk evaluering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorietest og hjerteovervågning.
• Raske forsøgspersoner defineres som individer med en kreatininclearance >= 90 ml/min som bestemt ved en 24-timers urin-kreatininclearance udført ved screening.
• Raske kontrolpersoner vil blive matchet for BMI +/- 25 % til forsøgspersoner i kohorten med nedsat nyrefunktion, men skal også forblive i intervallet af:

Kropsvægt >=50 kg og BMI inden for området 19 - 38 kg/m^2 (inklusive)

• Mand eller kvinde En kvinde er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (som bekræftet af en negativ serum-hCG-test), ikke ammer. Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at praktisere acceptable præventionsmetoder. Præmenopausale kvinder defineret som 12 måneders spontan amenoré med en af ​​følgende: Dokumenteret tubal ligering, hysteroskopisk tubal okklusion procedure med opfølgende bekræftelse af bilateral tubal okklusion, Hysterektomi, Bilateral Oophorectomy. Postmenopausal
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen og i denne protokol.

Ekskluderingskriterier:

For personer med nedsat nyrefunktion (kohorte 1)

• Alaninaminotransferase (ALT) og bilirubin >1,5x øvre normalgrænse (ULN) (isoleret bilirubin >1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%).
• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom (herunder akut eller kronisk hepatitis B og C), eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten).
• Korrigeret QT-interval (QTc) > 480 millisekund (msec)

BEMÆRKNINGER:

QTc er QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens i henhold til Fridericias formel (QTcF) maskinlæst eller manuelt overlæst.

Til dataanalyseformål vil QT-interval korrigeret for hjertefrekvens i henhold til Bazettes formel (QTcB), QTcF eller en sammensætning af tilgængelige værdier af QTc blive brugt som specificeret i rapporterings- og analyseplanen (RAP).

• Systolisk blodtryk uden for intervallet 90-160 mmHg, eller diastolisk blodtryk uden for intervallet 45-95 millimeter kviksølv (mmHg), eller hjertefrekvens uden for intervallet 50-100 slag i minuttet (bpm) for kvindelige forsøgspersoner eller 45 -100 bpm for mandlige forsøgspersoner i nærvær (eller fravær) af stabiliseret antihypertensiv behandling.
• Evidens for tidligere myokardieinfarkt inden for de seneste 12 måneder eller enhver klinisk signifikant aktiv kardiovaskulær sygdom, der efter investigatorens mening kunne forstyrre patientens sikkerhed.
• Enhver klinisk signifikant overledningsabnormitet (ikke inklusive venstre eller højre komplet bundtgrenblok) såsom atrioventrikulær (AV) blok [Mobitz type 2 anden grad eller højere AV-blok], Wolf Parkinson White [WPW] syndrom eller andre afvigende veje.
• Sinus pauser >3 sekunder.
• Enhver signifikant arytmi, som efter den primære investigator og GSK lægemonitors opfattelse vil forstyrre den enkelte forsøgspersons sikkerhed.
• Ikke-vedvarende eller vedvarende ventrikulær takykardi (>=3 på hinanden følgende ventrikulære ektopiske slag).
• Tegn på aktiv infektion, der efter investigatorens mening ville forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsesprocedurer eller forsøgspersonens sikkerhed.
• Fluktuerende eller hurtigt forværrede nyrefunktion eller i øjeblikket i hæmodialyse, peritonealdialyse eller enhver anden nyreudskiftningsterapi eller anden medicinsk procedure, der tjener som surrogat for nyrefunktionen. Vurdering af stabiliteten af ​​forsøgspersonens nyrefunktion vil blive bestemt af investigator.
• Historie om nyretransplantation.
• Historie om inflammatorisk tarmsygdom.
• Anamnese med kolecystektomi eller anden gastrointestinal kirurgi (undtagen blindtarmsoperation mere end tre måneder før undersøgelsen).
• Anamnese med mavesår eller pancreatitis inden for de foregående 6 måneders screening.
• Enhver anden medicinsk tilstand (undtagen nyreinsufficiens), som efter investigatorens og den medicinske monitors vurdering kan bringe integriteten af ​​de data, der stammer fra det pågældende individ, eller forsøgspersonens sikkerhed i fare. Dette inkluderer, men er ikke begrænset til, enhver allerede eksisterende tilstand, der interfererer med normal gastrointestinal anatomi eller motilitet, som kan interferere med absorption, metabolisme og/eller udskillelse af undersøgelseslægemidlet.
• Brug af forbudt medicin samtidig
• Forsøgspersoner med en ændring i dosisregimet af medicinsk nødvendig medicin inden for 2 uger før dosering.
• Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder efter undersøgelsen defineret som:

Et gennemsnitligt ugentligt indtag på >14 drikkevarer for mænd eller >7 drikkevarer for kvinder. En drink svarer til 12 gram (g) alkohol: 12 ounce (360 milliliter [ml]) øl, 5 ounce (150 ml) vin eller 1,5 ounce (45 ml) 80 proof destilleret spiritus.

• Manglende evne eller vilje til at overholde livsstils- og/eller kostrestriktioner
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigatorens eller Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse. Hvis heparin anvendes under PK-prøvetagning, bør forsøgspersoner med en anamnese med følsomhed over for heparin eller heparin-induceret trombocytopeni ikke inkluderes.
• En forundersøgelsesscreening positiv for alkohol, kokain, amfetamin, phencyclidin (PCP) og/eller barbiturater. En positiv lægemiddelscreening er tilladt, hvis det skyldes en ordineret medicin, forudsat at medicin ikke er en forbudt medicin.
• En positiv test for HIV-antistof.
• En kreatininclearance <15 ml/min. som bestemt ved 24-timers urinopsamling.
• En klinisk signifikant stigning i serumkalium ved screening, som efter investigator og GSK Medical Monitor vil forstyrre undersøgelsen eller indføre yderligere sikkerhedsrisiko for forsøgspersonen.
• Et serumnatriumniveau =<125 milliækvivalent (mEq)/liter (L) ved screening
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for 56 dage.
• Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for den første doseringsdag i det aktuelle studie: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet ( alt efter hvad der er længst).
• Uvilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der er beskrevet i protokollen.

For sunde forsøgspersoner (kohorte 2)

• ALT og bilirubin >1,5xULN (isoleret bilirubin >1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%).
• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom (herunder akut eller kronisk hepatitis B og C), eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten)
• QTc > 450 msek

BEMÆRKNINGER:

QTc er QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens i henhold til Fridericias formel (QTcF) maskinlæst eller manuelt overlæst.

Til dataanalyseformål vil QTcB, QTcF eller en sammensætning af tilgængelige værdier af QTc blive brugt som specificeret i RAP.

• Systolisk blodtryk uden for intervallet 90-145 mmHg eller diastolisk blodtryk uden for intervallet 45-95 mmHg eller hjertefrekvens uden for intervallet 50-100 bpm for kvindelige forsøgspersoner eller 45-100 bpm for mandlige forsøgspersoner.
• Evidens for tidligere myokardieinfarkt eller enhver klinisk signifikant aktiv kardiovaskulær sygdom, som efter investigatorens opfattelse kunne forstyrre patientens sikkerhed.
• Enhver klinisk signifikant ledningsabnormitet (ikke inklusive venstre eller højre komplet bundtgrenblok) såsom AV-blok [Mobitz type 2 andengrads eller højere AV-blok], Wolf Parkinson White [WPW]-syndrom eller andre afvigende veje.
• Sinus pauser > 3 sekunder.
• Enhver signifikant arytmi, som efter den primære investigator og GSK lægemonitors opfattelse vil forstyrre sikkerheden for den enkelte forsøgsperson.
• Ikke-vedvarende eller vedvarende ventrikulær takykardi (>=3 på hinanden følgende ventrikulære ektopiske slag).
• Tegn på aktiv infektion, der efter investigatorens mening ville forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsesprocedurer eller forsøgspersonens sikkerhed.
• Fluktuerende eller forværret nyrefunktion eller kreatininclearance (CLCR) < 90 ml/min (bestemt ved 24-timers urinopsamling) ved screening. Vurdering af stabiliteten af ​​forsøgspersonens nyrefunktion vil blive bestemt af investigator.
• Forsøgspersoner med en allerede eksisterende tilstand, der interfererer med normal gastrointestinal anatomi eller motilitet, lever- og/eller nyrefunktion, som kunne interferere med absorption, metabolisme og/eller udskillelse af undersøgelseslægemidlerne.
• Historie om inflammatorisk tarmsygdom.
• Anamnese med kolecystektomi eller anden gastrointestinal kirurgi (undtagen blindtarmsoperation mere end tre måneder før undersøgelsen).
• Anamnese med mavesår eller pancreatitis inden for de foregående 6 måneders screening.
• Brug af forbudt medicin samtidig.
• Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder efter undersøgelsen defineret som:

Et gennemsnitligt ugentligt indtag på >14 drikkevarer for mænd eller >7 drikkevarer for kvinder. En drink svarer til 12 g alkohol: 12 ounce (360 ml) øl, 5 ounce (150 ml) vin eller 1,5 ounce (45 ml) 80 proof destilleret spiritus.

• En historie med regelmæssig brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter inden for 30 dage før screening.
• Manglende evne eller vilje til at overholde livsstils- og/eller kostrestriktioner
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigatorens eller Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse. Hvis heparin anvendes under PK-prøvetagning, bør forsøgspersoner med en anamnese med følsomhed over for heparin eller heparin-induceret trombocytopeni ikke inkluderes.
• Tilstedeværelse af hepatitis B-overfladeantigen (eller positivt hepatitis B-kerneantistof med negativt hepatitis B-overfladeantistof) eller positivt hepatitis C-antistoftestresultat på et hvilket som helst tidspunkt før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• En forundersøgelsesscreening positiv for alkohol, kokain, amfetamin, PCP og/eller barbiturater.
• En positiv test for HIV-antistof.
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for 56 dage.
• Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for den første doseringsdag i det aktuelle studie: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet ( alt efter hvad der er længst).
• Uvilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der er beskrevet i protokollen.