Farmacokinetische studie van GSK1265744 bij proefpersonen met ernstige nierinsufficiëntie

Inclusiecriteria:

Voor proefpersonen met een nierfunctiestoornis (cohort 1)

• Tussen 18 en 70 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Ernstige nierfunctiestoornis, gedefinieerd als personen met een creatinineklaring van < 30 milliliter (ml)/minuut (min), zoals bepaald door een 24-uurs creatinineklaring in de urine tijdens de screening.
• Proefpersonen met een nierfunctiestoornis moeten klinische laboratoriumtestresultaten hebben die naar de mening van de hoofdonderzoeker als klinisch stabiel worden beschouwd. Proefpersonen met laboratoriumparameters buiten het referentiebereik kunnen worden opgenomen als, naar de mening van de onderzoeker en medische monitor, deze bevindingen het onderzoek niet verstoren of een extra veiligheidsrisico voor de proefpersoon vormen.
• Lichaamsgewicht >= 50 kilogram (kg) en body mass index (BMI) binnen het bereik van 19 - 38 kg/ meter (m)^2 (inclusief)
• Man of vrouw Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is (zoals bevestigd door een negatieve serum-hCG-test), en geen borstvoeding geeft. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn aanvaardbare methoden van anticonceptie toe te passen. Pre-menopauzale vrouwen gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe met een van de volgende: gedocumenteerde afbinding van de eileiders, hysteroscopische tubaire occlusieprocedure met follow-up bevestiging van bilaterale eileidersocclusie, hysterectomie, bilaterale ovariëctomie. Postmenopauzaal
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het toestemmingsformulier en in dit protocol.

Voor gezonde proefpersonen (cohort 2)

• Gezonde controleproefpersonen worden qua leeftijd +/- 10 jaar gematcht met proefpersonen in het cohort nierfunctiestoornis, maar moeten ook in de leeftijdscategorie blijven:

Tussen 18 en 70 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.

• Gezond zoals vastgesteld door de onderzoeker of medisch gekwalificeerde aangewezen persoon op basis van een medische evaluatie inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en hartmonitoring.
• Gezonde proefpersonen worden gedefinieerd als personen met een creatinineklaring >= 90 ml/min zoals bepaald door een 24-uurs creatinineklaring in de urine tijdens de screening.
• Gezonde controleproefpersonen zullen voor BMI +/- 25% worden gematcht met proefpersonen in het cohort met nierfunctiestoornis, maar moeten ook binnen het bereik blijven van:

Lichaamsgewicht >=50 kg en BMI binnen het bereik van 19 - 38 kg/m^2 (inclusief)

• Man of vrouw Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is (zoals bevestigd door een negatieve serum-hCG-test), en geen borstvoeding geeft. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn aanvaardbare methoden van anticonceptie toe te passen. Pre-menopauzale vrouwen gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe met een van de volgende: gedocumenteerde afbinding van de eileiders, hysteroscopische tubaire occlusieprocedure met follow-up bevestiging van bilaterale eileidersocclusie, hysterectomie, bilaterale ovariëctomie. Postmenopauzaal
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het toestemmingsformulier en in dit protocol.

Uitsluitingscriteria:

Voor proefpersonen met een nierfunctiestoornis (cohort 1)

• Alanineaminotransferase (ALAT) en bilirubine >1,5x bovengrens van normaal (ULN) (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte (waaronder acute of chronische hepatitis B en C), of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• Gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 480 milliseconde (msec)

OPMERKINGEN:

De QTc is het QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Fridericia (QTcF), machinaal gelezen of handmatig overgelezen.

Ten behoeve van gegevensanalyse wordt het QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Bazette (QTcB), QTcF of een samenstelling van beschikbare waarden van QTc gebruikt zoals gespecificeerd in het rapportage- en analyseplan (RAP).

• Systolische bloeddruk buiten het bereik van 90-160 mmHg, of diastolische bloeddruk buiten het bereik van 45-95 millimeter kwik (mmHg), of hartslag buiten het bereik van 50-100 slagen per minuut (bpm) voor vrouwelijke proefpersonen of 45 -100 slagen per minuut voor mannelijke proefpersonen in aanwezigheid (of afwezigheid) van gestabiliseerde antihypertensieve behandeling.
• Bewijs van eerder myocardinfarct in de afgelopen 12 maanden of een klinisch significante actieve cardiovasculaire aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zou kunnen brengen.
• Elke klinisch significante geleidingsafwijking (exclusief linker of rechter complete bundeltakblok) zoals atrioventriculair (AV) blok [Mobitz type 2 tweedegraads of hoger AV-blok], Wolf Parkinson White [WPW]-syndroom of andere afwijkende paden.
• Sinus pauzeert >3 seconden.
• Elke significante aritmie die, naar de mening van de hoofdonderzoeker en de medische monitor van GSK, de veiligheid van de individuele proefpersoon in gevaar brengt.
• Niet-aanhoudende of aanhoudende ventriculaire tachycardie (>=3 opeenvolgende ventriculaire ectopische slagen).
• Tekenen van actieve infectie die naar de mening van de onderzoeker de voltooiing van onderzoeksprocedures of de veiligheid van de proefpersoon zouden verstoren.
• Fluctuerende of snel verslechterende nierfunctie, of momenteel hemodialyse, peritoneale dialyse ondergaan, of een andere niervervangende therapie of andere medische procedure die dient als surrogaat voor de nierfunctie. Beoordeling van de stabiliteit van de nierfunctie van de proefpersoon zal worden bepaald door de onderzoeker.
• Geschiedenis van niertransplantatie.
• Geschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen.
• Geschiedenis van cholecystectomie of andere gastro-intestinale chirurgie (behalve appendectomie meer dan drie maanden voorafgaand aan het onderzoek).
• Geschiedenis van peptische ulceratie of pancreatitis in de voorafgaande 6 maanden na screening.
• Elke andere medische aandoening (behalve nierinsufficiëntie) die, naar het oordeel van de onderzoeker en de medische monitor, de integriteit van de gegevens afkomstig van die proefpersoon of de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen. Dit omvat maar is niet beperkt tot een reeds bestaande aandoening die interfereert met de normale gastro-intestinale anatomie of motiliteit die de absorptie, het metabolisme en/of de uitscheiding van het onderzoeksgeneesmiddel zou kunnen verstoren.
• Het gebruik van gelijktijdige verboden medicijnen
• Proefpersonen met een wijziging in het doseringsregime van medisch noodzakelijke medicatie binnen de 2 weken voorafgaand aan de dosering.
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, gedefinieerd als:

Een gemiddelde wekelijkse inname van >14 drankjes voor mannen of >7 drankjes voor vrouwen. Eén drankje komt overeen met 12 gram (g) alcohol: 12 ons (360 milliliter [ml]) bier, 5 ons (150 ml) wijn of 1,5 ons (45 ml) 80 proof gedistilleerde dranken.

• Onvermogen of onwil om te voldoen aan levensstijl- en/of dieetbeperkingen
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, hun deelname contra-indiceert. Bovendien, als heparine wordt gebruikt tijdens PK-afname, mogen proefpersonen met een voorgeschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie niet worden opgenomen.
• Een pre-studie screen positief voor alcohol, cocaïne, amfetaminen, fencyclidine (PCP) en/of barbituraten. Een positieve drugsscreening is toegestaan ​​als deze het gevolg is van voorgeschreven medicatie, mits medicatie geen verboden medicatie is.
• Een positieve test voor HIV-antilichaam.
• Een creatinineklaring <15 ml/min zoals bepaald door 24-uurs urineverzameling.
• Een klinisch significante verhoging van het serumkalium bij de screening, die naar de mening van de onderzoeker en GSK Medical Monitor het onderzoek zal verstoren of een extra veiligheidsrisico voor de proefpersoon zal opleveren.
• Een serumnatriumgehalte =<125 milli-equivalent (mEq) /liter (L) bij screening
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in donatie van bloed of bloedproducten van meer dan 500 ml binnen 56 dagen.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Onwil of onvermogen om de procedures in het protocol te volgen.

Voor gezonde proefpersonen (cohort 2)

• ALAT en bilirubine >1,5xULN (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte (waaronder acute of chronische hepatitis B en C), of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen)
• QTc > 450 msec

OPMERKINGEN:

De QTc is het QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Fridericia (QTcF), machinaal gelezen of handmatig overgelezen.

Voor gegevensanalyse zal QTcB, QTcF of een samenstelling van beschikbare waarden van QTc worden gebruikt zoals gespecificeerd in de RAP.

• Systolische bloeddruk buiten het bereik van 90-145 mmHg, of diastolische bloeddruk buiten het bereik van 45-95 mmHg of hartslag buiten het bereik van 50-100 bpm voor vrouwelijke proefpersonen of 45-100 bpm voor mannelijke proefpersonen.
• Bewijs van een eerder myocardinfarct of een klinisch significante actieve cardiovasculaire aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zou kunnen brengen.
• Elke klinisch significante geleidingsafwijking (exclusief linker of rechter complete bundeltakblok) zoals AV-blok [Mobitz type 2 tweedegraads of hoger AV-blok], Wolf Parkinson White [WPW]-syndroom of andere afwijkende paden.
• Sinuspauzes > 3 seconden.
• Elke significante aritmie die, naar de mening van de hoofdonderzoeker en de medische monitor van GSK, de veiligheid van de individuele proefpersoon in gevaar brengt.
• Niet-aanhoudende of aanhoudende ventriculaire tachycardie (>=3 opeenvolgende ventriculaire ectopische slagen).
• Tekenen van actieve infectie die naar de mening van de onderzoeker de voltooiing van onderzoeksprocedures of de veiligheid van de proefpersoon zouden verstoren.
• Fluctuerende of verslechterende nierfunctie of creatinineklaring (CLCR) < 90 ml/min (bepaald door 24-uurs urineverzameling) bij screening. Beoordeling van de stabiliteit van de nierfunctie van de proefpersoon zal worden bepaald door de onderzoeker.
• Proefpersonen met een reeds bestaande aandoening die interfereert met de normale gastro-intestinale anatomie of motiliteit, lever- en/of nierfunctie, die de absorptie, het metabolisme en/of de uitscheiding van de onderzoeksgeneesmiddelen zou kunnen verstoren.
• Geschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen.
• Geschiedenis van cholecystectomie of andere gastro-intestinale chirurgie (behalve appendectomie meer dan drie maanden voorafgaand aan het onderzoek).
• Geschiedenis van peptische ulceratie of pancreatitis in de voorafgaande 6 maanden na screening.
• Het gebruik van gelijktijdige verboden medicijnen.
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, gedefinieerd als:

Een gemiddelde wekelijkse inname van >14 drankjes voor mannen of >7 drankjes voor vrouwen. Eén drankje komt overeen met 12 g alcohol: 12 ons (360 ml) bier, 5 ons (150 ml) wijn of 1,5 ons (45 ml) 80 proof gedistilleerde dranken.

• Een geschiedenis van regelmatig gebruik van tabaks- of nicotinebevattende producten binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening.
• Onvermogen of onwil om te voldoen aan levensstijl- en/of dieetbeperkingen
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, hun deelname contra-indiceert. Bovendien, als heparine wordt gebruikt tijdens PK-afname, mogen proefpersonen met een voorgeschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie niet worden opgenomen.
• Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (of positief hepatitis B-kernantilichaam met negatief hepatitis B-oppervlakte-antilichaam) of positief hepatitis C-antilichaamtestresultaat op enig moment voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Een pre-studie screen positief voor alcohol, cocaïne, amfetaminen, PCP en/of barbituraten.
• Een positieve test voor HIV-antilichaam.
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in donatie van bloed of bloedproducten van meer dan 500 ml binnen 56 dagen.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Onwil of onvermogen om de procedures in het protocol te volgen.