Studio di farmacocinetica di GSK1265744 in soggetti con compromissione renale grave

Criterio di inclusione:

Per soggetti con compromissione renale (Coorte 1)

• Età compresa tra i 18 e i 70 anni compresi, al momento della sottoscrizione del consenso informato.
• Compromissione renale grave, definita come individui con una clearance della creatinina <30 millilitri (mL)/minuto (min) come determinato da una clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore eseguita allo screening.
• I soggetti con compromissione renale devono avere risultati dei test di laboratorio clinici considerati clinicamente stabili secondo il parere del ricercatore principale. I soggetti con parametri di laboratorio al di fuori dell'intervallo di riferimento possono essere inclusi se, secondo l'opinione dello sperimentatore e del monitor medico, questi risultati non interferiranno con lo studio o introdurranno ulteriori rischi per la sicurezza del soggetto.
• Peso corporeo >= 50 chilogrammi (kg) e indice di massa corporea (BMI) compreso tra 19 e 38 kg/metro (m)^2 (inclusi)
• Maschio o femmina Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è incinta (come confermato da un test hCG sierico negativo), non in allattamento. Le donne in età fertile devono essere disposte a praticare metodi accettabili di controllo delle nascite. Donne in pre-menopausa definite come 12 mesi di amenorrea spontanea con uno dei seguenti: legatura tubarica documentata, procedura di occlusione tubarica isteroscopica con conferma di follow-up dell'occlusione tubarica bilaterale, isterectomia, ovariectomia bilaterale. Postmenopausa
• In grado di fornire il consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso e nel presente protocollo.

Per soggetti sani (coorte 2)

• I soggetti sani di controllo saranno abbinati per età +/- 10 anni ai soggetti nella coorte con compromissione renale, ma devono anche rimanere nella fascia di età:

Età compresa tra i 18 e i 70 anni compresi, al momento della sottoscrizione del consenso informato.

• Sano come determinato dallo sperimentatore o da un designato medico qualificato sulla base di una valutazione medica che includa anamnesi, esame fisico, test di laboratorio e monitoraggio cardiaco.
• I soggetti sani sono definiti come individui con una clearance della creatinina >= 90 mL/min come determinato da una clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore eseguita allo screening.
• I soggetti sani di controllo saranno abbinati per BMI +/- 25% ai soggetti nella coorte con compromissione renale, ma devono anche rimanere nell'intervallo di:

Peso corporeo >=50 kg e BMI compreso tra 19 e 38 kg/m^2 (inclusi)

• Maschio o femmina Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è incinta (come confermato da un test hCG sierico negativo), non in allattamento. Le donne in età fertile devono essere disposte a praticare metodi accettabili di controllo delle nascite. Donne in pre-menopausa definite come 12 mesi di amenorrea spontanea con uno dei seguenti: legatura tubarica documentata, procedura di occlusione tubarica isteroscopica con conferma di follow-up dell'occlusione tubarica bilaterale, isterectomia, ovariectomia bilaterale. Postmenopausa
• In grado di fornire il consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso e nel presente protocollo.

Criteri di esclusione:

Per soggetti con compromissione renale (Coorte 1)

• Alanina aminotransferasi (ALT) e bilirubina >1,5x limite superiore della norma (ULN) (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
• Anamnesi attuale o cronica di malattia epatica (inclusa epatite B e C acuta o cronica) o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• Intervallo QT corretto (QTc) > 480 millisecondi (msec)

APPUNTI:

Il QTc è l'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Fridericia (QTcF) letto a macchina o sovraletto manualmente.

Ai fini dell'analisi dei dati, verrà utilizzato l'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Bazette (QTcB), QTcF o un composto di valori disponibili di QTc come specificato nel Piano di analisi e segnalazione (RAP).

• Pressione arteriosa sistolica al di fuori dell'intervallo di 90-160 mmHg, o pressione arteriosa diastolica al di fuori dell'intervallo di 45-95 millimetri di mercurio (mmHg), o frequenza cardiaca al di fuori dell'intervallo di 50-100 battiti al minuto (bpm) per soggetti di sesso femminile o 45 -100 bpm per soggetti di sesso maschile in presenza (o assenza) di trattamento antipertensivo stabilizzato.
• - Evidenza di precedente infarto miocardico negli ultimi 12 mesi o qualsiasi malattia cardiovascolare attiva clinicamente significativa che, a parere dello sperimentatore, potrebbe interferire con la sicurezza del soggetto.
• Qualsiasi anomalia della conduzione clinicamente significativa (escluso il blocco di branca completo sinistro o destro) come blocco atrioventricolare (AV) [blocco AV di secondo grado Mobitz di secondo grado o superiore], sindrome di Wolf Parkinson White [WPW] o altre vie aberranti.
• Pause sinusali >3 secondi.
• Qualsiasi aritmia significativa che, secondo il parere del ricercatore principale e del monitor medico GSK, interferirà con la sicurezza del singolo soggetto.
• Tachicardia ventricolare non sostenuta o sostenuta (>=3 battiti ectopici ventricolari consecutivi).
• Segni di infezione attiva che, a parere dello sperimentatore, interferirebbe con il completamento delle procedure dello studio o con la sicurezza del soggetto.
• Funzionalità renale fluttuante o in rapido deterioramento o attualmente sottoposti a emodialisi, dialisi peritoneale o qualsiasi altra terapia renale sostitutiva o altra procedura medica che funga da surrogato della funzionalità renale. La valutazione della stabilità della funzione renale del soggetto sarà determinata dallo sperimentatore.
• Storia del trapianto renale.
• Storia di malattia infiammatoria intestinale.
• - Storia di colecistectomia o altri interventi chirurgici gastrointestinali (tranne l'appendicectomia più di tre mesi prima dello studio).
• Storia di ulcera peptica o pancreatite nei 6 mesi precedenti lo screening.
• Qualsiasi altra condizione medica (eccetto l'insufficienza renale) che, a giudizio dello sperimentatore e del monitor medico, potrebbe mettere a repentaglio l'integrità dei dati derivati ​​da quel soggetto o la sicurezza del soggetto. Ciò include ma non è limitato a qualsiasi condizione preesistente che interferisca con la normale anatomia o motilità gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento, il metabolismo e/o l'escrezione del farmaco in studio.
• L'uso concomitante di qualsiasi farmaco proibito
• Soggetti con una modifica del regime posologico del farmaco richiesto dal punto di vista medico nelle 2 settimane precedenti la somministrazione.
• Anamnesi di consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definita come:

Un'assunzione settimanale media di > 14 drink per i maschi o > 7 drink per le femmine. Una bevanda equivale a 12 grammi (g) di alcol: 12 once (360 millilitri [ml]) di birra, 5 once (150 ml) di vino o 1,5 once (45 ml) di 80 alcolici distillati.

• Incapacità o riluttanza a rispettare lo stile di vita e/o le restrizioni dietetiche
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o suoi componenti o una storia di droga o altra allergia che, a parere dello sperimentatore o Monitor medico, controindica la loro partecipazione. Inoltre, se l'eparina viene utilizzata durante il campionamento farmacocinetico, i soggetti con anamnesi di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina non devono essere arruolati.
• Uno screening pre-studio positivo per alcol, cocaina, anfetamine, fenciclidina (PCP) e/o barbiturici. Uno screening antidroga positivo è consentito se è dovuto a un farmaco prescritto, a condizione che il farmaco non sia un farmaco proibito.
• Un test positivo per gli anticorpi dell'HIV.
• Una clearance della creatinina <15 ml/min determinata dalla raccolta delle urine delle 24 ore.
• Un aumento clinicamente significativo del potassio sierico allo screening, che secondo l'opinione dello sperimentatore e di GSK Medical Monitor interferirà con lo studio o introdurrà ulteriori rischi per la sicurezza del soggetto.
• Un livello sierico di sodio =<125 milliequivalenti (mEq)/litro (L) allo screening
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe la donazione di sangue o emoderivati ​​in eccesso di 500 ml entro 56 giorni.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo).
• Riluttanza o incapacità di seguire le procedure delineate nel protocollo.

Per soggetti sani (coorte 2)

• ALT e bilirubina >1,5xULN (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
• Anamnesi attuale o cronica di malattia epatica (inclusa epatite B e C acuta o cronica) o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici)
• QTc > 450 ms

APPUNTI:

Il QTc è l'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Fridericia (QTcF) letto a macchina o sovraletto manualmente.

Ai fini dell'analisi dei dati, verranno utilizzati QTcB, QTcF o un insieme di valori disponibili di QTc come specificato nel RAP.

• Pressione arteriosa sistolica al di fuori dell'intervallo di 90-145 mmHg o pressione arteriosa diastolica al di fuori dell'intervallo di 45-95 mmHg o frequenza cardiaca al di fuori dell'intervallo di 50-100 bpm per i soggetti di sesso femminile o 45-100 bpm per i soggetti di sesso maschile.
• - Evidenza di precedente infarto miocardico o qualsiasi malattia cardiovascolare attiva clinicamente significativa che, a parere dello sperimentatore, potrebbe interferire con la sicurezza del soggetto.
• Qualsiasi anomalia della conduzione clinicamente significativa (escluso il blocco di branca completo sinistro o destro) come blocco AV [blocco AV di secondo grado Mobitz di secondo grado o superiore], sindrome di Wolf Parkinson White [WPW] o altre vie aberranti.
• Pause sinusali > 3 secondi.
• Qualsiasi aritmia significativa che, a parere del ricercatore principale e del monitor medico GSK, interferirà con la sicurezza per il singolo soggetto.
• Tachicardia ventricolare non sostenuta o sostenuta (>=3 battiti ectopici ventricolari consecutivi).
• Segni di infezione attiva che, a parere dello sperimentatore, interferirebbe con il completamento delle procedure dello studio o con la sicurezza del soggetto.
• Funzionalità renale fluttuante o in deterioramento o clearance della creatinina (CLCR) < 90 ml/min (determinata dalla raccolta delle urine delle 24 ore) allo screening. La valutazione della stabilità della funzione renale del soggetto sarà determinata dallo sperimentatore.
• Soggetti con una condizione preesistente che interferisce con la normale anatomia o motilità gastrointestinale, funzionalità epatica e/o renale, che potrebbe interferire con l'assorbimento, il metabolismo e/o l'escrezione dei farmaci in studio.
• Storia di malattia infiammatoria intestinale.
• - Storia di colecistectomia o altri interventi chirurgici gastrointestinali (tranne l'appendicectomia più di tre mesi prima dello studio).
• Storia di ulcera peptica o pancreatite nei 6 mesi precedenti lo screening.
• L'uso concomitante di qualsiasi farmaco proibito.
• Anamnesi di consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definita come:

Un'assunzione settimanale media di > 14 drink per i maschi o > 7 drink per le femmine. Una bevanda equivale a 12 g di alcol: 12 once (360 ml) di birra, 5 once (150 ml) di vino o 1,5 once (45 ml) di 80 alcolici distillati.

• Una storia di uso regolare di prodotti contenenti tabacco o nicotina nei 30 giorni precedenti lo screening.
• Incapacità o riluttanza a rispettare lo stile di vita e/o le restrizioni dietetiche
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o suoi componenti o una storia di droga o altra allergia che, a parere dello sperimentatore o Monitor medico, controindica la loro partecipazione. Inoltre, se l'eparina viene utilizzata durante il campionamento farmacocinetico, i soggetti con anamnesi di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina non devono essere arruolati.
• Presenza di antigene di superficie dell'epatite B (o anticorpo core dell'epatite B positivo con anticorpo di superficie dell'epatite B negativo) o risultato positivo del test dell'anticorpo dell'epatite C in qualsiasi momento prima della prima dose del trattamento in studio.
• Uno screening pre-studio positivo per alcol, cocaina, anfetamine, PCP e/o barbiturici.
• Un test positivo per gli anticorpi dell'HIV.
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe la donazione di sangue o emoderivati ​​in eccesso di 500 ml entro 56 giorni.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo).
• Riluttanza o incapacità di seguire le procedure delineate nel protocollo.