En undersøgelse til evaluering af farmakokinetik (PK) og sikkerhed af GSK1265744 hos forsøgspersoner med nedsat leverfunktion og kontrol af raske frivillige

Inklusionskriterier:

• Personer med nedsat leverfunktion (kohorte 1 og 3)
• Mellem 18 og 70 år

Del 1-personer med kun moderat nedsat leverfunktion (kohorte 1):

• Personen anses for at have moderat nedsat leverfunktion (uanset ætiologi) og har været klinisk stabil i mindst 1 måned før screening. Med moderat nedsat leverfunktion med en Child-Pugh-score på 7-9 og tidligere bekræftelse af levercirrhose.

Del 2-personer med kun let leverinsufficiens (kohorte 3):

• Forsøgspersonen anses for at have let nedsat leverfunktion (af enhver ætiologi) og har været klinisk stabil i mindst 1 måned før screening. Har let nedsat leverfunktion med en Child-Pugh-score på 5-6 og tidligere bekræftelse af kronisk leversygdom.
• Supplerende inklusionskriterier for alle personer med nedsat leverfunktion: Kronisk (>6 måneder), stabil (ingen akutte sygdomsepisoder inden for den foregående 1 måned før screening på grund af forringelse af leverfunktionen) nedsat leverfunktion på grund af enhver ætiologi. Forsøgspersoner skal også forblive stabile i hele screeningsperioden. - Kropsvægt >=50 kg (kg) og BMI inden for intervallet 19 - 41 kg pr. kvadratmeter (kg/m^2) (inklusive).
• Mand eller kvinde: I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen og protokollen.

Inklusionskriterier for raske forsøgspersoner (kohorte 2 og 4):

• Raske kontrolpersoner vil blive matchet i alderen +/- 10 år til forsøgspersoner i den respektive kohorte med nedsat leverfunktion, men skal også forblive i aldersgruppen mellem 18 og 70 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Sund som bestemt af investigator eller lægeligt kvalificeret udpeget. Raske kontrolpersoner vil blive matchet for BMI +/-25 procent til forsøgspersoner i den respektive kohorte med nedsat leverfunktion, men skal også forblive i intervallet: Kropsvægt >=50 kg og BMI inden for intervallet 19 - 41 kg/m^2 ( inklusive)
• Mand eller kvinde: I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen og i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Eksklusionskriterier for personer med nedsat leverfunktion (kohorte 1 og 3):
• Tilstedeværelse af grad 3 eller 4 forhøjelser i aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) eller bilirubin; korrigeret QT-interval (QTc) > 480 millisekunder (msec);
• Personens systoliske BP er uden for intervallet 90-160 millimeter kviksølv (mmHg), eller diastolisk BP er uden for intervallet 45-95 mmHg eller puls er uden for intervallet 50-100 slag i minuttet (bpm) for kvindelige forsøgspersoner eller 45-100 slag/min for mandlige forsøgspersoner
• Evidens for tidligere myokardieinfarkt inden for de seneste 12 måneder eller enhver klinisk signifikant aktiv kardiovaskulær sygdom, der efter investigatorens mening kunne forstyrre patientens sikkerhed.
• Enhver klinisk signifikant overledningsabnormitet
• Enhver signifikant arytmi.
• Ikke-vedvarende eller vedvarende ventrikulær takykardi.
• Bevis for nylig infektion med hepatitis B og/eller hepatitis C inden for de foregående 6 måneder. Personer med kronisk hepatitis B eller C (varighed >6 måneder)
• Forsøgspersoner med en allerede eksisterende tilstand (undtagen leverinsufficiens), der interfererer med normal gastrointestinal anatomi eller motilitet, og som kunne interferere med absorption, metabolisme og/eller udskillelse af undersøgelseslægemidlerne. Personer med tidligere kolecystektomi og inflammatorisk tarmsygdom bør udelukkes.

Personer med en anamnese med mavesår eller pancreatitis inden for de foregående 6 måneders screening bør udelukkes.

• Personer med tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi (undtagen blindtarmsoperation mere end tre måneder før undersøgelsen) bør udelukkes.
• Forsøgspersoner med kreatininclearance (CLCR) <=60 milliliter pr. minut (mL/min) (beregnet ved modifikation af diæt ved nyresygdom [MDRD] ligningen).
• Forsøgspersoner med avanceret ascites (3 eller 4 klasse).
• Personer med refraktær encefalopati som vurderet af investigator eller signifikant sygdom i centralnervesystemet (CNS).
• Anamnese med gastrisk eller esophageal variceal blødning inden for de seneste 6 måneder;
• Personer med transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS) placering;
• Tilstedeværelse af hepatopulmonært eller hepatorenalt syndrom;
• Tilstedeværelse af primært kolestatiske leversygdomme;
• Historie om levertransplantation;
• Personer med tegn på aktiv infektion;
• Personer med ustabil hjertefunktion eller personer med hypertension, hvis blodtryk ikke er kontrolleret;
• Diabetikere, hvis diabetes ikke er kontrolleret;
• Forsøgspersoner med enhver anden medicinsk tilstand (bortset fra leverinsufficiens), som efter investigatoren og den medicinske monitors vurdering kunne bringe integriteten af ​​de data, der stammer fra det pågældende forsøgsperson, eller forsøgspersonens sikkerhed i fare;
• Forsøgspersoner, der har behov for samtidig forbudt medicin anført i undersøgelsesprotokol;
• Individer, der modtager lactulose, og som er medicinsk ude af stand til at standse lactuloseadministration fra 8 timer før dosering med undersøgelseslægemiddel til 4 timer efter dosering med undersøgelseslægemiddel;
• Personer med en ændring i dosisregimet af medicinsk nødvendig medicin inden for de 2 uger før dosering;
• Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder efter undersøgelsen;
• Manglende evne eller vilje til at overholde livsstils- og/eller kostrestriktioner beskrevet i protokollen;
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen, eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigatorens eller Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse. ;
• Uvilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der er beskrevet i protokollen;
• En positiv lægemiddel/alkoholscreening før undersøgelsen;
• En positiv test for antistof til humant immundefektvirus (HIV);
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for en periode på 56 dage;
• Forsøgspersoner med et blodpladetal <50.000 x 10^9 pr. liter (/L) blod, som har haft en større blødningsepisode inden for de seneste 6 måneder;
• Personer med elektrolyt ubalance;
• Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for den første doseringsdag i det aktuelle studie: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet ( alt efter hvad der er længst).
• Eksklusionskriterier for raske forsøgspersoner (kohorte 2 og 4):
• ALT og bilirubin >1,5x øvre normalgrænse (ULN) (isoleret bilirubin >1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35 procent). En enkelt gentagelse er tilladt for berettigelsesbestemmelse;
• Aktuel eller kronisk historie med leversygdom;
• QTc > 450 msek;
• Eksklusionskriterier for screening af EKG i henhold til undersøgelsesprotokol;
• Systolisk BP uden for intervallet 90-145 mmHg, eller diastolisk BP uden for intervallet 45-95 mmHg eller hjertefrekvens uden for intervallet 50-100 bpm for kvindelige forsøgspersoner eller 45-100 bpm for mandlige forsøgspersoner;
• Bevis på tidligere myokardieinfarkt;
• Enhver klinisk signifikant overledningsabnormitet;
• Enhver signifikant arytmi.
• Ikke-vedvarende eller vedvarende ventrikulær takykardi;
• Forsøgspersoner med en allerede eksisterende tilstand, der forstyrrer normal gastrointestinal anatomi eller motilitet, og som kan interferere med absorption, metabolisme og/eller udskillelse af undersøgelseslægemidlerne. Personer med en historie med kolecystektomi og inflammatorisk tarmsygdom. Personer med en anamnese med mavesår eller pancreatitis inden for 6 måneder efter screening. Forsøgspersoner med tidligere GI-operation (undtagen blindtarmsoperation mere end tre måneder før undersøgelsen).
• Brugen af ​​enhver samtidig forbudt medicin som beskrevet i undersøgelsesprotokol.
• Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder efter undersøgelsen,
• Manglende evne eller vilje til at overholde livsstils- og/eller kostrestriktioner beskrevet i studieprotokollen.
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen, eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigatorens eller Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
• Uvilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der er beskrevet i undersøgelsesprotokol.
• Tilstedeværelse af hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) (eller positivt hepatitis B-kerneantistof med negativt hepatitis B-overfladeantistof) eller positivt hepatitis C-antistoftestresultat.
• En positiv lægemiddel-/alkoholskærm før undersøgelse.
• En positiv test for HIV-antistof.
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for 56 dage.
• Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for den første doseringsdag i det aktuelle studie: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet ( alt efter hvad der er længst).