Un estudio para evaluar la farmacocinética (PK) y la seguridad de GSK1265744 en sujetos con insuficiencia hepática y controlar voluntarios sanos

Criterios de inclusión:

• Sujetos con insuficiencia hepática (Cohorte 1 y 3)
• Entre 18 y 70 años de edad

Sujetos de la Parte 1 solo con insuficiencia hepática moderada (cohorte 1):

• Se considera que el sujeto tiene insuficiencia hepática moderada (de cualquier etiología) y ha estado clínicamente estable durante al menos 1 mes antes de la selección. Tener insuficiencia hepática moderada con una puntuación de Child-Pugh de 7-9 y confirmación previa de cirrosis hepática.

Sujetos de la Parte 2 solo con insuficiencia hepática leve (cohorte 3):

• Se considera que el sujeto tiene insuficiencia hepática leve (de cualquier etiología) y ha estado clínicamente estable durante al menos 1 mes antes de la selección. Tener insuficiencia hepática leve, con una puntuación de Child-Pugh de 5-6 y confirmación previa de enfermedad hepática crónica.
• Criterios de inclusión complementarios para todos los sujetos con insuficiencia hepática: Insuficiencia hepática crónica (>6 meses), estable (sin episodios agudos de enfermedad en el mes anterior a la selección debido al deterioro de la función hepática) debido a cualquier etiología. Los sujetos también deben permanecer estables durante todo el período de selección. - Peso corporal >=50 kilogramos (kg) e IMC dentro del rango de 19 - 41 kilogramos por metro cuadrado (kg/m^2) (inclusive).
• Hombre o mujer: Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento y el protocolo.

Criterios de inclusión para sujetos sanos (cohortes 2 y 4):

• Los sujetos de control sanos se emparejarán por edad +/- 10 años con sujetos de la respectiva cohorte de insuficiencia hepática, pero también deben permanecer en el rango de edad entre 18 y 70 años inclusive, en el momento de firmar el consentimiento informado.
• Saludable según lo determine el investigador o la persona designada médicamente calificada. Los sujetos de control sanos se compararán en IMC +/-25 por ciento con sujetos en la cohorte de insuficiencia hepática respectiva, pero también deben permanecer en el rango de: Peso corporal >=50 kg e IMC dentro del rango 19 - 41 kg/m^2 ( inclusivo)
• Hombre o mujer: Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento y en el protocolo.

Criterio de exclusión:

• Criterios de exclusión para sujetos con insuficiencia hepática (cohorte 1 y 3):
• Presencia de elevaciones de Grado 3 o 4 en aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) o bilirrubina; intervalo QT corregido (QTc) > 480 milisegundos (ms);
• La PA sistólica del sujeto está fuera del rango de 90 a 160 milímetros de mercurio (mmHg), o la PA diastólica está fuera del rango de 45 a 95 mmHg o la frecuencia cardíaca está fuera del rango de 50 a 100 latidos por minuto (lpm) para mujeres. o 45-100 lpm para sujetos masculinos
• Evidencia de infarto de miocardio previo en los últimos 12 meses o cualquier enfermedad cardiovascular activa clínicamente significativa que, en opinión del investigador, podría interferir con la seguridad del sujeto.
• Cualquier anormalidad de conducción clínicamente significativa
• Cualquier arritmia significativa.
• Taquicardia ventricular sostenida o no sostenida.
• Evidencia de infección reciente por Hepatitis B y/o Hepatitis C en los últimos 6 meses. Sujetos con Hepatitis B o C crónica (duración >6 meses)
• Sujetos con una afección preexistente (excepto insuficiencia hepática) que interfiere con la anatomía o motilidad gastrointestinal normal que podría interferir con la absorción, el metabolismo y/o la excreción de los fármacos del estudio. Deben excluirse los sujetos con antecedentes de colecistectomía y enfermedad inflamatoria intestinal.

Deben excluirse los sujetos con antecedentes de úlcera péptica o pancreatitis en los 6 meses anteriores a la selección.

• Deben excluirse los sujetos con cirugía gastrointestinal (GI) previa (excepto apendicectomía más de tres meses antes del estudio).
• Sujetos con aclaramiento de creatinina (CLCR) <= 60 mililitros por minuto (mL/min) (calculado mediante la ecuación Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]).
• Sujetos con ascitis avanzada (Grado 3 o 4).
• Sujetos con encefalopatía refractaria a juicio del investigador o enfermedad significativa del Sistema Nervioso Central (SNC).
• Antecedentes de hemorragia por varices gástricas o esofágicas en los últimos 6 meses;
• Sujetos con colocación de derivación portosistémica intrahepática transyugular (TIPS);
• Presencia de síndrome hepatopulmonar o hepatorrenal;
• Presencia de enfermedades hepáticas principalmente colestáticas;
• Historia de trasplante de hígado;
• Sujetos con signos de infección activa;
• Sujetos con función cardíaca inestable o sujetos con hipertensión cuya presión arterial no está controlada;
• Sujetos diabéticos cuya diabetes no está controlada;
• Sujetos con cualquier otra afección médica (que no sea insuficiencia hepática) que, a juicio del investigador y del monitor médico, podría poner en peligro la integridad de los datos derivados de ese sujeto o la seguridad del sujeto;
• Sujetos que requieren cualquier medicamento prohibido concurrente enumerado en el protocolo del estudio;
• Sujetos que reciben lactulosa que médicamente no pueden detener la administración de lactulosa desde 8 horas antes de la dosificación con el fármaco del estudio hasta 4 horas después de la dosificación con el fármaco del estudio;
• Sujetos con un cambio en el régimen de dosis de medicación médicamente requerida dentro de las 2 semanas previas a la dosificación;
• Antecedentes de consumo habitual de alcohol en los 6 meses anteriores al estudio;
• Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con el estilo de vida y/o las restricciones dietéticas descritas en el protocolo;
• Antecedentes de sensibilidad a alguno de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otros que, a juicio del investigador o Monitor Médico, contraindique su participación. ;
• falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos descritos en el protocolo;
• Una prueba de drogas/alcohol previa al estudio positiva;
• Una prueba positiva para el anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
• Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 ml dentro de un período de 56 días;
• Sujetos con un recuento de plaquetas <50 000 x 10 ^ 9 por litro (/L) de sangre que han tenido un episodio de sangrado importante en los últimos 6 meses;
• Sujetos con desequilibrio electrolítico;
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
• Criterios de exclusión para sujetos sanos (cohortes 2 y 4):
• ALT y bilirrubina >1,5x límite superior de lo normal (ULN) (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa <35 por ciento). Se permite una sola repetición para la determinación de elegibilidad;
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática;
• QTc > 450 mseg;
• Criterios de exclusión para la detección de ECG según el protocolo del estudio;
• PA sistólica fuera del rango de 90-145 mmHg, o PA diastólica fuera del rango de 45-95 mmHg o frecuencia cardíaca fuera del rango de 50-100 lpm para sujetos femeninos o 45-100 lpm para sujetos masculinos;
• Evidencia de infarto de miocardio previo;
• Cualquier anormalidad de conducción clínicamente significativa;
• Cualquier arritmia significativa.
• Taquicardia ventricular no sostenida o sostenida;
• Sujetos con una afección preexistente que interfiere con la anatomía o motilidad gastrointestinal normal que podría interferir con la absorción, el metabolismo y/o la excreción de los fármacos del estudio. Sujetos con antecedentes de colecistectomía y enfermedad inflamatoria intestinal. Sujetos con antecedentes de úlcera péptica o pancreatitis dentro de los 6 meses previos a la selección. Sujetos con cirugía GI previa (excepto apendicectomía más de tres meses antes del estudio).
• El uso de cualquier medicamento prohibido concurrente como se describe en el protocolo del estudio.
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio,
• Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con el estilo de vida y/o las restricciones dietéticas descritas en el protocolo del estudio.
• Antecedentes de sensibilidad a alguno de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otros que, a juicio del investigador o Monitor Médico, contraindique su participación.
• Falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos descritos en el protocolo del estudio.
• Presencia de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) (o anticuerpo de núcleo de hepatitis B positivo con anticuerpo de superficie de hepatitis B negativo) o resultado positivo de la prueba de anticuerpos de hepatitis C.
• Una prueba de drogas/alcohol previa al estudio positiva.
• Una prueba positiva para anticuerpos contra el VIH.
• Donde la participación en el estudio daría como resultado la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 ml dentro de los 56 días.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).