Eine Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik (PK) und Sicherheit von GSK1265744 bei Patienten mit Leberfunktionsstörung und zur Kontrolle gesunder Freiwilliger

Einschlusskriterien:

• Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Kohorte 1 und 3)
• Zwischen 18 und 70 Jahren

Teil 1 Probanden mit nur mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Kohorte 1):

• Bei der Person wird davon ausgegangen, dass sie eine mittelschwere Leberfunktionsstörung (jeglicher Ätiologie) hat und vor dem Screening mindestens einen Monat lang klinisch stabil war. Mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung mit einem Child-Pugh-Score von 7–9 und vorheriger Bestätigung einer Leberzirrhose.

Teil 2 Probanden mit nur leichter Leberfunktionsstörung (Kohorte 3):

• Bei der Person wird davon ausgegangen, dass sie eine leichte Leberfunktionsstörung (jeglicher Ätiologie) hat und vor dem Screening mindestens einen Monat lang klinisch stabil war. Mit einer leichten Leberfunktionsstörung, einem Child-Pugh-Score von 5–6 und vorheriger Bestätigung einer chronischen Lebererkrankung.
• Zusätzliche Einschlusskriterien für alle Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion: Chronische (>6 Monate), stabile (keine akuten Krankheitsepisoden innerhalb des letzten 1 Monats vor dem Screening aufgrund einer Verschlechterung der Leberfunktion) Leberfunktionsstörung aufgrund jeglicher Ätiologie. Die Probanden müssen außerdem während des gesamten Screening-Zeitraums stabil bleiben. - Körpergewicht >=50 Kilogramm (kg) und BMI im Bereich von 19 - 41 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m^2) (einschließlich).
• Mann oder Frau: Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular und im Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.

Einschlusskriterien für gesunde Probanden (Kohorten 2 und 4):

• Gesunde Kontrollpersonen werden im Alter von +/- 10 Jahren den Probanden in der jeweiligen Kohorte mit Leberfunktionsstörung zugeordnet, müssen aber zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung auch im Alter zwischen 18 und 70 Jahren bleiben.
• Gesund, wie vom Prüfer oder einem medizinisch qualifizierten Bevollmächtigten festgestellt. Der BMI gesunder Kontrollpersonen wird mit +/- 25 Prozent mit Probanden in der jeweiligen Kohorte mit Leberfunktionsstörung verglichen, muss aber auch im folgenden Bereich bleiben: Körpergewicht >= 50 kg und BMI im Bereich 19–41 kg/m² ( inklusive)
• Mann oder Frau: Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular und im Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.

Ausschlusskriterien:

• Ausschlusskriterien für Personen mit eingeschränkter Leberfunktion (Kohorte 1 und 3):
• Vorliegen eines Anstiegs der Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Bilirubin Grad 3 oder 4; korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 Millisekunden (ms);
• Bei weiblichen Probanden liegt der systolische Blutdruck des Probanden außerhalb des Bereichs von 90–160 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg), der diastolische Blutdruck außerhalb des Bereichs von 45–95 mmHg oder die Herzfrequenz außerhalb des Bereichs von 50–100 Schlägen pro Minute (bpm). oder 45–100 Schläge pro Minute für männliche Probanden
• Hinweise auf einen früheren Myokardinfarkt in den letzten 12 Monaten oder eine klinisch signifikante aktive Herz-Kreislauf-Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen könnte.
• Jede klinisch signifikante Reizleitungsstörung
• Jede erhebliche Arrhythmie.
• Nicht anhaltende oder anhaltende ventrikuläre Tachykardie.
• Nachweis einer kürzlichen Infektion mit Hepatitis B und/oder Hepatitis C innerhalb der letzten 6 Monate. Personen mit chronischer Hepatitis B oder C (Dauer > 6 Monate)
• Probanden mit einer Vorerkrankung (außer Leberfunktionsstörung), die die normale Anatomie oder Motilität des Magen-Darm-Trakts beeinträchtigt und die Absorption, den Metabolismus und/oder die Ausscheidung der Studienmedikamente beeinträchtigen könnte. Personen mit einer Vorgeschichte von Cholezystektomien und entzündlichen Darmerkrankungen sollten ausgeschlossen werden.

Personen mit einer Vorgeschichte von Magengeschwüren oder Pankreatitis innerhalb der letzten 6 Monate nach dem Screening sollten ausgeschlossen werden.

• Personen mit früheren Magen-Darm-Operationen (außer Appendektomie mehr als drei Monate vor der Studie) sollten ausgeschlossen werden.
• Probanden mit einer Kreatinin-Clearance (CLCR) <= 60 Milliliter pro Minute (ml/min) (berechnet nach der Gleichung „Modification of Diet in Renal Disease“ [MDRD]).
• Probanden mit fortgeschrittenem Aszites (Grad 3 oder 4).
• Patienten mit refraktärer Enzephalopathie nach Einschätzung des Prüfarztes oder schwerer Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS).
• Vorgeschichte von Magen- oder Speiseröhrenvarizenblutungen innerhalb der letzten 6 Monate;
• Probanden mit Platzierung des transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts (TIPS);
• Vorliegen eines hepatopulmonalen oder hepatorenalen Syndroms;
• Vorliegen primär cholestatischer Lebererkrankungen;
• Vorgeschichte einer Lebertransplantation;
• Personen mit Anzeichen einer aktiven Infektion;
• Personen mit instabiler Herzfunktion oder Personen mit Bluthochdruck, deren Blutdruck nicht kontrolliert wird;
• Diabetiker, deren Diabetes nicht kontrolliert wird;
• Probanden mit einer anderen medizinischen Erkrankung (außer Leberfunktionsstörung), die nach Einschätzung des Prüfarztes und des medizinischen Monitors die Integrität der von diesem Probanden gewonnenen Daten oder die Sicherheit des Probanden gefährden könnte;
• Probanden, die gleichzeitig eine der im Studienprotokoll aufgeführten verbotenen Medikamente benötigen;
• Probanden, die Lactulose erhalten und aus medizinischen Gründen nicht in der Lage sind, die Lactuloseverabreichung 8 Stunden vor der Dosierung des Studienmedikaments bis 4 Stunden nach der Dosierung des Studienmedikaments zu unterbrechen;
• Probanden mit einer Änderung des Dosierungsschemas medizinisch erforderlicher Medikamente innerhalb der 2 Wochen vor der Dosierung;
• Regelmäßiger Alkoholkonsum in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten nach der Studie;
• Unfähigkeit oder Unwilligkeit, die im Protokoll dargelegten Lebensstil- und/oder Ernährungseinschränkungen einzuhalten;
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder Bestandteile davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors ihre Teilnahme kontraindizieren. ;
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen;
• Ein positives Drogen-/Alkohol-Screening vor der Studie;
• Ein positiver Test auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV);
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb eines Zeitraums von 56 Tagen zu einer Spende von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten führen würde;
• Probanden mit einer Thrombozytenzahl von <50.000 x 10^9 pro Liter (/L) Blut, die innerhalb der letzten 6 Monate eine schwere Blutungsepisode hatten;
• Personen mit Elektrolytungleichgewicht;
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Ausschlusskriterien für gesunde Probanden (Kohorten 2 und 4):
• ALT und Bilirubin >1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (isoliertes Bilirubin >1,5xULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin <35 Prozent). Für die Feststellung der Eignung ist eine einmalige Wiederholung zulässig;
• Aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung;
• QTc > 450 ms;
• Ausschlusskriterien für das EKG-Screening gemäß Studienprotokoll;
• Systolischer Blutdruck außerhalb des Bereichs von 90–145 mmHg oder diastolischer Blutdruck außerhalb des Bereichs von 45–95 mmHg oder Herzfrequenz außerhalb des Bereichs von 50–100 Schlägen pro Minute für weibliche Probanden oder 45–100 Schläge pro Minute für männliche Probanden;
• Hinweise auf einen früheren Myokardinfarkt;
• Jede klinisch signifikante Reizleitungsstörung;
• Jede erhebliche Arrhythmie.
• Nicht anhaltende oder anhaltende ventrikuläre Tachykardie;
• Probanden mit einer Vorerkrankung, die die normale Anatomie oder Motilität des Magen-Darm-Trakts beeinträchtigt und die Absorption, den Metabolismus und/oder die Ausscheidung der Studienmedikamente beeinträchtigen könnte. Personen mit einer Vorgeschichte von Cholezystektomie und entzündlichen Darmerkrankungen. Personen mit einer Vorgeschichte von Magengeschwüren oder Pankreatitis innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening. Probanden mit vorheriger Magen-Darm-Operation (außer Appendektomie mehr als drei Monate vor der Studie).
• Die gleichzeitige Einnahme verbotener Medikamente, wie im Studienprotokoll beschrieben.
• Anamnese regelmäßiger Alkoholkonsum innerhalb von 6 Monaten nach der Studie,
• Unfähigkeit oder Unwilligkeit, die im Studienprotokoll dargelegten Lebensstil- und/oder Ernährungseinschränkungen einzuhalten.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder Bestandteile davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors ihre Teilnahme kontraindizieren.
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Studienprotokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) (oder positivem Hepatitis-B-Kernantikörper mit negativem Hepatitis-B-Oberflächenantikörper) oder positivem Hepatitis-C-Antikörper-Testergebnis.
• Ein positives Drogen-/Alkohol-Screening vor der Studie.
• Ein positiver Test auf HIV-Antikörper.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb von 56 Tagen zu einer Spende von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten führen würde.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).