Studie k vyhodnocení farmakokinetiky (PK) a bezpečnosti GSK1265744 u subjektů s poruchou funkce jater a kontrolou zdravých dobrovolníků

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty s poškozením jater (Kohorta 1 a 3)
• Mezi 18 a 70 lety

Subjekty části 1 pouze se středně těžkou poruchou funkce jater (Kohorta 1):

• Subjekt je považován za jedince se středně těžkou poruchou funkce jater (jakékoli etiologie) a byl klinicky stabilní po dobu alespoň 1 měsíce před screeningem. Mírné poškození jater s Child-Pugh skóre 7-9 a předchozí potvrzení jaterní cirhózy.

Subjekty 2. části pouze s mírným poškozením jater (Kohorta 3):

• Subjekt je považován za jedince s mírnou poruchou funkce jater (jakékoli etiologie) a byl klinicky stabilní po dobu alespoň 1 měsíce před screeningem. S mírnou poruchou funkce jater s Child-Pugh skóre 5-6 a předchozím potvrzením chronického onemocnění jater.
• Doplňková zařazovací kritéria pro všechny subjekty s poškozením jater: Chronické (>6 měsíců), stabilní (žádné akutní epizody onemocnění během předchozího 1 měsíce před screeningem kvůli zhoršení jaterních funkcí) poškození jater z jakékoli etiologie. Subjekty musí také zůstat stabilní po celou dobu screeningu. - Tělesná hmotnost >=50 kilogramů (kg) a BMI v rozmezí 19 - 41 kilogramů na metr čtvereční (kg/m^2) (včetně).
• Muž nebo žena: Schopný dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu a protokolu.

Kritéria zahrnutí pro zdravé subjekty (kohorty 2 a 4):

• Zdravé kontrolní subjekty budou ve věku +/-10 let přiřazeny subjektům v příslušné kohortě s poškozením jater, ale musí také zůstat ve věkovém rozmezí mezi 18 a 70 lety včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Zdravý, jak určí zkoušející nebo lékařsky kvalifikovaná osoba. Zdravé kontrolní subjekty budou odpovídat BMI +/-25 procent subjektům v příslušné kohortě s poruchou funkce jater, ale musí také zůstat v rozmezí: Tělesná hmotnost >=50 kg a BMI v rozmezí 19 - 41 kg/m^2 ( včetně)
• Muž nebo žena: Schopný dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu a v protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Kritéria vyloučení pro subjekty s poruchou funkce jater (Kohorta 1 a 3):
• Přítomnost 3. nebo 4. stupně zvýšení aspartátaminotransferázy (AST), alaninaminotransferázy (ALT) nebo bilirubinu; opravený interval QT (QTc) > 480 milisekund (ms);
• Systolický TK subjektu je mimo rozsah 90–160 milimetrů rtuti (mmHg), nebo diastolický TK je mimo rozsah 45–95 mmHg nebo srdeční frekvence je mimo rozsah 50–100 tepů za minutu (bpm) u žen nebo 45-100 tepů za minutu u mužů
• Důkazy o předchozím infarktu myokardu v posledních 12 měsících nebo o jakémkoli klinicky významném aktivním kardiovaskulárním onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo narušit bezpečnost subjektu.
• Jakákoli klinicky významná abnormalita vedení
• Jakákoli významná arytmie.
• Netrvalá nebo trvalá ventrikulární tachykardie.
• Důkaz nedávné infekce hepatitidou B a/nebo hepatitidou C během předchozích 6 měsíců. Subjekty s chronickou hepatitidou B nebo C (trvání > 6 měsíců)
• Subjekty s již existujícím stavem (kromě jaterního poškození) interferujícím s normální gastrointestinální anatomií nebo motilitou, který by mohl interferovat s absorpcí, metabolismem a/nebo vylučováním studovaných léčiv. Je třeba vyloučit subjekty s anamnézou cholecystektomie a zánětlivého onemocnění střev.

Je třeba vyloučit subjekty s anamnézou peptického vředu nebo pankreatitidy během předchozích 6 měsíců od screeningu.

• Subjekty s předchozí gastrointestinální (GI) operací (kromě apendektomie více než tři měsíce před studií) by měly být vyloučeny.
• Subjekty s clearance kreatininu (CLCR) <=60 mililitrů za minutu (ml/min) (vypočteno pomocí rovnice Modifikace diety při onemocnění ledvin [MDRD]).
• Subjekty s pokročilým ascitem (3. nebo 4. stupeň).
• Subjekty s refrakterní encefalopatií podle posouzení zkoušejícího nebo s významným onemocněním centrálního nervového systému (CNS).
• Krvácení z žaludečních nebo jícnových varixů v anamnéze během posledních 6 měsíců;
• Subjekty s umístěním transjugulárního intrahepatického portosystémového zkratu (TIPS);
• Přítomnost hepatopulmonálního nebo hepatorenálního syndromu;
• Přítomnost primárně cholestatických onemocnění jater;
• Transplantace jater v anamnéze;
• Subjekty se známkami aktivní infekce;
• Subjekty s nestabilní srdeční funkcí nebo subjekty s hypertenzí, jejichž krevní tlak není kontrolován;
• Diabetičtí jedinci, jejichž diabetes není kontrolován;
• Subjekty s jakýmkoli jiným zdravotním stavem (jiným než poškození jater), který by podle úsudku zkoušejícího a lékařského monitoru mohl ohrozit integritu dat odvozených od tohoto subjektu nebo bezpečnost subjektu;
• Subjekty vyžadující jakoukoli souběžnou zakázanou medikaci uvedenou v protokolu studie;
• Jedinci užívající laktulózu, kteří nejsou z lékařského hlediska schopni zastavit podávání laktulózy od 8 hodin před podáním dávky studovaného léku do 4 hodin po podání dávky studovaného léku;
• Subjekty se změnou v dávkovacím režimu lékařsky požadované medikace během 2 týdnů před podáním dávky;
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu do 6 měsíců od studie;
• Neschopnost nebo neochota dodržovat životní styl a/nebo dietní omezení uvedená v protokolu;
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast. ;
• Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy uvedené v protokolu;
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií;
• Pozitivní test na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV);
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v objemu přesahujícím 500 ml během období 56 dnů;
• Subjekty s počtem krevních destiček <50 000 x 10^9 na litr (/l) krve, kteří měli během posledních 6 měsíců epizodu závažného krvácení;
• Subjekty s nerovnováhou elektrolytů;
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem dávkování v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Kritéria vyloučení pro zdravé subjekty (kohorty 2 a 4):
• ALT a bilirubin >1,5x horní hranice normálu (ULN) (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35 procent). Pro určení způsobilosti je povoleno jediné opakování;
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater;
• QTc > 450 ms;
• Kritéria vyloučení pro screening EKG podle protokolu studie;
• Systolický TK mimo rozsah 90-145 mmHg nebo diastolický TK mimo rozsah 45-95 mmHg nebo srdeční frekvence mimo rozsah 50-100 bpm u žen nebo 45-100 bpm u mužů;
• Důkaz předchozího infarktu myokardu;
• Jakákoli klinicky významná abnormalita vedení;
• Jakákoli významná arytmie.
• Netrvalá nebo trvalá ventrikulární tachykardie;
• Subjekty s již existujícím stavem narušujícím normální gastrointestinální anatomii nebo motilitu, který by mohl interferovat s absorpcí, metabolismem a/nebo vylučováním studovaných léčiv. Subjekty s anamnézou cholecystektomie a zánětlivého onemocnění střev. Subjekty s anamnézou peptického vředu nebo pankreatitidy během 6 měsíců od screeningu. Subjekty s předchozí operací GI (kromě apendektomie více než tři měsíce před studií).
• Použití jakýchkoliv souběžných zakázaných léků, jak je uvedeno v protokolu studie.
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie,
• Neschopnost nebo neochota dodržovat životní styl a/nebo dietní omezení uvedená v protokolu studie.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast.
• Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy uvedené v protokolu studie.
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) (nebo pozitivní jádrové protilátky proti hepatitidě B s negativní povrchovou protilátkou hepatitidy B) nebo pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C.
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií.
• Pozitivní test na HIV protilátky.
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v objemu přesahujícím 500 ml během 56 dnů.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem dávkování v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).